Гепатотоксичные препараты список


Гепатотоксические лекарства: берегите печень!

Печень исполняет роль фильтра в теле человека, принимая на себя как удары внешних факторов агрессии, так и нагрузки по синтезу-распаду биологически активных веществ. Стабильно напряженный ритм работы с дополнительной нагрузкой в праздничные дни, изобилие чужеродных агентов и веществ, многофункциональность этого органа сами по себе истощают гепатоциты. Но порой мы сами неизбежно подвергаем свою печень воздействию токсических веществ, имя которым — лекарства. Какие медикаменты обладают самым сильным гепатотоксическим эффектом и к чему приводит их использование, узнал MedAboutMe.

Двуликие лекарства: антибиотики, НПВС и даже витамины

Безусловно, никто не принимает лекарства специально для того, чтобы спровоцировать повреждения печени. И уж тем более врачи назначают препараты не с этой целью. Показания к применению гепатотоксичных медикаментов обычно строго обоснованы. Это могут быть инфекция, аутоиммунный процесс, патология сердечно-сосудистой системы или выраженный болевой синдром.

Целесообразность применения лекарственных средств с токсическим действием на печень определяется врачом после детального объективного исследования, анализа лабораторных показателей и тщательного сбора анамнеза. Вот почему так важно упоминать все сопутствующие и предшествующие болезни, в особенности, если гепатобилиарная система уже страдала ранее.

По этой же причине важно знать, какие медикаменты наиболее агрессивны по отношению к печени.

  • Противотуберкулезные препараты.

Изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол имеют выраженное губительное влияние на печень, а назначение сразу нескольких препаратов, как того требуют протоколы лечения туберкулеза, серьезно ухудшает состояние «фильтра».

  1. Пенициллины. Яркие представители группы препаратов пенициллинового ряда, оказывающие наиболее выраженное гепатотоксическое воздействие, — оксациллин и амоксициллин. Вредное влияние на печень прописано в инструкции к оксациллину, однако стоит отметить, что при строгом соблюдении дозировки побочные эффекты возникают редко. Средняя суточная доза лекарства составляет 3 г, а прямой гепатотоксический эффект возникает при 5-6 г/сут.
  2. Азтреонам, противомикробный препарат группы монобактамов. К числу его побочных эффектов относится гепатит.
  3. Тетрациклины. Отрицательное влияние на печень оказывают все препараты этой группы. Они могут вызвать поражения печени различной степени тяжести, начиная с незначительных изменений в клетках, заканчивая их некрозом.
  4. Макролиды. В сравнении с вышеперечисленными группами противомикробных средств макролиды редко поражают печень, и все же к побочным реакциям препаратов данной группы относят холестатический гепатит. Классическим примером поражения печени является токсический гепатит на фоне приема эритромицина.

В эту группу входит лекарственный препарат, который часто и бесконтрольно используется в быту как средство от повышенной температуры, головной боли, а то и вовсе как дополнительный ингредиент консервации. Это всем известный аспирин. Другие препараты из группы салицилатов используются не менее широко: цитрамон и аскофен. Согласно исследованиям, более чем у половины пациентов, получающих 2 г препаратов из этой группы в сутки, наблюдалось развитие участков некроза в печени. К сведению: в стандартной таблетке цитрамона содержится около 250 мг ацетилсалициловой кислоты; таблетка аскофена содержит примерно 200 мг салицилатов, а аспирин выпускается в лекарственных формах по 100 и 500 мг.

  • Нестероидные противовоспалительные средства.

Несмотря на то что салицилаты также относятся к противовоспалительным препаратам, действие на печень диклофенака, нимесулида и препаратов коксибов (целекоксиб, рофекоксиб) рассматривается отдельно. Степень поражения печени варьируется от бессимптомного повышения специфических ферментов печени до фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности. Отдельного внимания заслуживает парацетамол: половина случаев фульминантной формы печеночной недостаточности спровоцирована приемом именно этого препарата. Для ее развития достаточно 10-20 г парацетамола (одна таблетка содержит от 200 до 500 мг действующего вещества).

Особенно опасны препараты для перорального приема, то есть таблетки. Чаще прием анаболических средств приводит к холестатическому гепатиту, хотя встречались и случаи некротических изменений в печени.

  • Противогрибковые лекарства.

К ним относятся небезызвестные женщинам препараты против молочницы, а также медикаменты для лечения осложнений после приема антибиотиков: флуконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В.

Снова о женщинах: и эстроген, и прогестерон при пероральном приеме могут стать причиной холестатического гепатита.

  • Сердечно-сосудистые препараты:
  1. Блокаторы кальция — нифедипин, верапамил.
  2. Ингибиторы ангитотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл).
  3. Антиаритмики — прокаинамид, амиодарон.

Препараты, влияющие на липидный профиль, через 2-4 недели от начала приема провоцируют повышение активности специфических ферментов печени.

При несоблюдении режима приема или скомпрометированной гепатобилиарной системе эти витамины также оказывают токсическое воздействие на орган.

Симптомы лекарственного гепатита: желтуха, тошнота, зуд кожи

Симптомы лекарственного гепатита: желтуха, тошнота, зуд кожи

Начало лекарственного гепатита зависит от препарата, который вызвал поражение органа, дозировки средства, индивидуальной чувствительности и исходного состояния гепатобилиарной системы. В среднем первые симптомы токсического поражения появляются на первой неделе, при фульминантных формах процесс развивается за короткий промежуток времени. Для развития хронических форм требуется длительный прием лекарств. Так, амиодарон вызывает изменения в печени спустя годы от начала приема.

Острые лекарственные гепатиты делятся на цитолитические (при которых разрушаются клетки печени), холестатические (при которых нарушается отток желчи) и смешанные. Все они имеют сходные симптомы, а лабораторно различаются повышением активности разных ферментов.

К симптомам поражения печени относятся:

  • Отсутствие аппетита.
  • Тошнота, не связанная с приемом пищи, и рвота.
  • Отрыжка с горечью.
  • Потеря веса.
  • Расстройства стула (диарея или запор).
  • Умеренные тянущие боли в правом подреберье.
  • Увеличение размеров печени.
  • Болезненность при пальпации правого подреберья.
  • Желтуха.
  • Кожный зуд.
  • Изменение окраски кала и мочи.

Перечисленные изменения может сопровождать лихорадка и астенический синдром — слабость, головная боль, вялость.

Лекарственный гепатит редко развивается у людей со здоровой гепатобилиарной системой, соблюдающих предписанный режим приема медикаментов. Напротив, наличие факторов риска не только удваивает шансы на токсическое поражение, но и усугубляет тяжесть такового.

К факторам-провокаторам медикаментозного гепатита относят нарушение белкового состава крови, возрастную низкую функциональную активность печени (гепатотоксическому влиянию лекарств в большей степени подвержены дети и пожилые люди), патологию почек и печени. Кроме того, чаще патология встречается у женщин.

Употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность медикаментов в два раза. Так, для развития парацетамоловой печеночной недостаточности лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, достаточно приема 5-10 г препарата.

Синдром Рея у детей: скажите «нет» аспирину

Синдром Рея у детей: скажите «нет» аспирину

Каждая мама знает о том, что аспирин можно давать детям только старше 12 лет, но не каждая знает, почему. Причина этой рекомендации специалистов ВОЗ заключается в том, что самый яркий представитель салицилатов способен вызывать развитие синдрома Рея.

Синдром Рея (белая печеночная болезнь) представляет собой тяжелое состояние, которое характеризуется сочетанным поражением головного мозга и печеночной недостаточностью. Мировая статистика гласит, что 50% случаев синдрома Рея заканчивались летально. При этом подавляющее большинство (около 90%) заболевших были дети младше 15 лет.

К симптомам белой печеночной болезни относятся:

  • тошнота и многократная рвота, не приносящая облегчения;
  • нарушения сознания различной степени тяжести (от незначительной дезориентации до комы);
  • нарушения дыхания, возникающие часто у детей младшего возраста;
  • гепатомегалия.

Как же защитить себя и своих детей от действия гепатотоксических лекарств? Запомните три золотых правила.

  • Не заниматься самолечением.

Неоправданное самостоятельное назначение антибактериальных препаратов обсуждалось неоднократно, а вот бесконтрольное употребление «безобидного» разжижающего кровь аспирина остается без внимания. Любой химиотерапевтический препарат должен назначаться врачом с учетом сопутствующей патологии.

  • Предоставлять врачу максимально полную информацию о перенесенных и хронических заболеваниях во время сбора анамнеза, а также об употребляемых препаратах.

Детализация состояния здоровья крайне важна, ведь всестороннее обследование организма перед назначением конкретного медикамента не целесообразно. В то же время информация о предшествующем заболевании может подсказать доктору, в каком направлении проводить исследование. То же касается и комбинации медикаментов: сочетание нескольких препаратов может вести к усилению или ослаблению их эффектов.

  • Строго соблюдать предписанный режим дозировки медикаментов.

Дозировка лекарственных средств учитывает возрастные особенности и некоторые сопутствующие болезни. Самовольное превышение разовой или суточной дозы неизбежно приведет к негативным последствиям.

medaboutme.ru

Гепатотоксичность: виды, симптомы проявления и список препаратов

Гепатотоксичность — это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность — это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

  • токсическое,
  • предсказуемо,
  • зависит от дозы,
  • воспроизводится экспериментально,
  • поражает другие органы,
  • образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

  • идиосинкразическое,
  • непредсказуемо,
  • независит от дозы,
  • невоспроизводится в экспериментах
  • основной патогенетический механизм— иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

Факторы риска:

  • неправильно подобранная дозировка,
  • долгое применение лекарства,
  • полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно),
  • заболевания почек,
  • генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности — всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

Распространённые симптомы:

  • кожные покровы и белки глаз желтеют,
  • появляются расстройства пищеварительной системы,
  • общее недомогание,
  • боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию — заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения — поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям. Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

  • Полное всасывание.
  • Уменьшение воспаления.
  • Устранение высокоактивных метаболитов.
  • Стимуляция регенерации печени.
  • Нетоксичность.
  • Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин — мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан — содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

Видео

Гепатотоксичность: вопросы диагностики

(Пока оценок нет) Загрузка...

kardiobit.ru

Что такое гепатотоксичность?

Гепатотоксичность — это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность — это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность — это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

  • токсическое;
  • предсказуемо;
  • зависит от дозы;
  • воспроизводится экспериментально;
  • поражает другие органы;
  • образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

  • идиосинкразическое;
  • непредсказуемо;
  • независит от дозы;
  • невоспроизводится в экспериментах
  • основной патогенетический механизм— иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

Факторы риска:

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени
  • неправильно подобранная дозировка;
  • долгое применение лекарства;
  • полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно);
  • заболевания почек;
  • генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности — всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

Распространённые симптомы:

  • кожные покровы и белки глаз желтеют;
  • появляются расстройства пищеварительной системы;
  • общее недомогание;
  • боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию — заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения — поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям. Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

  • Полное всасывание.
  • Уменьшение воспаления.
  • Устранение высокоактивных метаболитов.
  • Стимуляция регенерации печени.
  • Нетоксичность.
  • Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин — мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан — содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

Видео

Гепатотоксичность: вопросы диагностики

pechen.org

Гепатотоксичные препараты

Известно, что многие фармакологические лекарственные препараты имеют так называемое двойное действие. С одной стороны они эффективно справляются с недугом, с другой – негативно влияют на работу многих органов, в частности, печени.

Оглавление:

Таким образом, после длительного или необоснованного приема, например, цитостатиков, антибиотиков или некоторых других лекарственных препаратов велики вероятность и риск возникновения лекарственного гепатита. Диагностика и эффективное лечение лекарственного гепатита требуют тщательного подхода.

Без соответствующего лечения длительное лекарственное поражение печени может привести к фиброзу-циррозу печени, опухоли печени или печеночной недостаточности. Лечение лекарственного гепатита проводится специалистами клиники ЭКСКЛЮЗИВ на базе собственного дневного стационара или по желанию пациента – амбулаторно. В процессе терапии врачи применяют безопасные и максимально эффективные методы и лекарственные препараты, что обеспечивает положительный результат в минимальные сроки.

Основные гепатотоксичные лекарственные препараты и гепатотропные яды

Механизм повреждающего действия препарата

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты преимущественно 3-й зоны печеночного ацинуса, холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, эндотелиоциты терминальных (центральных) печеночных венул 3-й зоны печеночного ацинуса и междольковых печеночных вен. Приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз) и затруднению венозного оттока из печени

Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Пелиоз и перисинусоидальный фиброз. Вено-окклюзионная болезнь. Постсинусоидальная портальная гипертензия. Синдром Budd-Chiari

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты

Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ)

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз)

Смешанный (подъем уровней

активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина)

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз). Вызывает макрофагальную и лимфоидную инфильтрацию печеночных долек

Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Гранулематоз печени

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты, в части случаев – на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков. Вызывает жировую дистрофию печени

Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ), в части случаев – холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Стеатогепатит (фосфолипидоз)

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов (паренхиматозно-канальцевый холестаз)

Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ)

Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение холангиоцитов внутрипеченочных желчных протоков (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны холангиоцитов). Приводит к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов

Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков

Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ)

Вызывает дистонию внутрипеченочных сосудов, приводящую к ишемическому поражению гепатоцитов 3-ей зоны печеночного ацинуса и холангиоцитов междольковых желчных протоков

Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ)

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков

Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ и ЩФ)

Оказывают прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз). Вызывают фокальное расширение синусоидов 1-й зоны печеночного ацинуса. Оказывают онкогенное действие, повышают риск развития гепатоцеллюлярного рака, аденомы и ангиосаркомы печени

Холестатический (подъем уровней активности ЩФ и общего билирубина). Пелиоз и перисинусоидальный фиброз. При длительном (более 12 мес.) приеме может развиться синусоидальная портальная гипертензия

Оказывают прямое токсическое действие на холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, приводят к нарушению процесса транспортировки билирубина из гепатоцитов («застойный» канальцевый холестаз). Оказывают онкогенное действие, ускоряют формирование различных опухолей печени

уровней активности ЩФ и общего билирубина). Пелиоз и перисинусоидальный фиброз (синусоидальная портальная гипертензия)

В больших дозах (>140 мг/кг) вызывает накопление токсического метаболита N-ацетил-p-бензохинона, который поражает гепатоциты и приводит к некрозу 3-й зоны печеночного ацинуса. Вызывает жировую дистрофию печени

Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Макровезикулярный стеатоз

Нарушает процесс митохондриального клеточного дыхания в гепатоцитах (митохондриальная цитопатия), бета-оксигенация ведет к лактат-ацидозу и внутриклеточному накоплению триглицеридов. Вызывает жировую дистрофию печени в сочетании с макрофагально-лимфоидной инфильтрацией печеночных долек

Микровезикулярный стеатоз. Гранулематоз печени

Оказывает прямое токсическое действие на мембраны гепатоцитов и внутриклеточных органелл

Гепатоцеллюлярный (транзиторный подъем уровней активности АлАТ и АсАТ)

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты. Нарушает процесс митохондриального клеточного дыхания в гепатоцитах (митохондриальная цитопатия), бета-оксигенация ведет к лактат-ацидозу и внутриклеточному накоплению триглицеридов. Вызывает жировую дистрофию печени (мелкокапельное ожирение гепатоцитов 1-й зоны и некроз гепатоцитов 3-й зоны печеночного ацинуса)

Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Микровезикулярный стеатоз

Оказывает прямое токсическое действие на гепатоциты и холангиоциты внутрипеченочных желчных протоков, нарушает процесс транспортировки билирубина из гепатоцита

Смешанный (подъем уровней активности АлАТ, АсАТ, ЩФ и общего билирубина). Острый лекарственный гепатит

Оказывает прямое токсическое действие на эндотелиоциты терминальных печеночных венул и междольковых вен, затрудняет венозный отток из печени

Облитерирующий эндофлебит печеночных вен, вено-окклюзионная болезнь. Постсинусоидальная портальная гипертензия

При длительном (многомесячном) приеме вызывает гиперплазию жирозапасающих клеток Ито. Активирует стреловидные клетки, ускоряет фиброгенез

Фиброз печени. Пресинусоидальная и синусоидальная портальная гипертензия

Вызывает иммуноопосредованное (иммуноглобулин Е) поражение гепатоцитов (цитотоксический ответ направлен на компоненты мембраны гепатоцитов), вплоть до мостовидных некрозов 3-й зоны печеночного ацинуса. При повторном применении (особенно у женщин с избыточной массой тела) может привести к развитию массивного некроза печени и фульминантной печеночной недостаточности

Гепатоцеллюлярный (подъем уровней активности АлАТ и АсАТ). Острый токсический гепатит. Лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия

Источник: http://stomatologspb.ru/specialists/hepatologist/lekarstvennyy_gepatit/

Гепатотоксические лекарства: берегите печень!

Печень исполняет роль фильтра в теле человека, принимая на себя как удары внешних факторов агрессии, так и нагрузки по синтезу-распаду биологически активных веществ. Стабильно напряженный ритм работы с дополнительной нагрузкой в праздничные дни, изобилие чужеродных агентов и веществ, многофункциональность этого органа сами по себе истощают гепатоциты. Но порой мы сами неизбежно подвергаем свою печень воздействию токсических веществ, имя которым — лекарства. Какие медикаменты обладают самым сильным гепатотоксическим эффектом и к чему приводит их использование, узнал MedAboutMe.

Двуликие лекарства: антибиотики, НПВС и даже витамины

Безусловно, никто не принимает лекарства специально для того, чтобы спровоцировать повреждения печени. И уж тем более врачи назначают препараты не с этой целью. Показания к применению гепатотоксичных медикаментов обычно строго обоснованы. Это могут быть инфекция, аутоиммунный процесс, патология сердечно-сосудистой системы или выраженный болевой синдром.

Целесообразность применения лекарственных средств с токсическим действием на печень определяется врачом после детального объективного исследования, анализа лабораторных показателей и тщательного сбора анамнеза. Вот почему так важно упоминать все сопутствующие и предшествующие болезни, в особенности, если гепатобилиарная система уже страдала ранее.

По этой же причине важно знать, какие медикаменты наиболее агрессивны по отношению к печени.

Изониазид, рифампицин, стрептомицин и этамбутол имеют выраженное губительное влияние на печень, а назначение сразу нескольких препаратов, как того требуют протоколы лечения туберкулеза, серьезно ухудшает состояние «фильтра».

  1. Пенициллины. Яркие представители группы препаратов пенициллинового ряда, оказывающие наиболее выраженное гепатотоксическое воздействие, — оксациллин и амоксициллин. Вредное влияние на печень прописано в инструкции к оксациллину, однако стоит отметить, что при строгом соблюдении дозировки побочные эффекты возникают редко. Средняя суточная доза лекарства составляет 3 г, а прямой гепатотоксический эффект возникает при 5-6 г/сут.
  2. Азтреонам, противомикробный препарат группы монобактамов. К числу его побочных эффектов относится гепатит.
  3. Тетрациклины. Отрицательное влияние на печень оказывают все препараты этой группы. Они могут вызвать поражения печени различной степени тяжести, начиная с незначительных изменений в клетках, заканчивая их некрозом.
  4. Макролиды. В сравнении с вышеперечисленными группами противомикробных средств макролиды редко поражают печень, и все же к побочным реакциям препаратов данной группы относят холестатический гепатит. Классическим примером поражения печени является токсический гепатит на фоне приема эритромицина.

В эту группу входит лекарственный препарат, который часто и бесконтрольно используется в быту как средство от повышенной температуры, головной боли, а то и вовсе как дополнительный ингредиент консервации. Это всем известный аспирин. Другие препараты из группы салицилатов используются не менее широко: цитрамон и аскофен. Согласно исследованиям, более чем у половины пациентов, получающих 2 г препаратов из этой группы в сутки, наблюдалось развитие участков некроза в печени. К сведению: в стандартной таблетке цитрамона содержится около 250 мг ацетилсалициловой кислоты; таблетка аскофена содержит примерно 200 мг салицилатов, а аспирин выпускается в лекарственных формах по 100 и 500 мг.

  • Нестероидные противовоспалительные средства.

Несмотря на то что салицилаты также относятся к противовоспалительным препаратам, действие на печень диклофенака, нимесулида и препаратов коксибов (целекоксиб, рофекоксиб) рассматривается отдельно. Степень поражения печени варьируется от бессимптомного повышения специфических ферментов печени до фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности. Отдельного внимания заслуживает парацетамол: половина случаев фульминантной формы печеночной недостаточности спровоцирована приемом именно этого препарата. Для ее развития достаточног парацетамола (одна таблетка содержит от 200 до 500 мг действующего вещества).

Особенно опасны препараты для перорального приема, то есть таблетки. Чаще прием анаболических средств приводит к холестатическому гепатиту, хотя встречались и случаи некротических изменений в печени.

К ним относятся небезызвестные женщинам препараты против молочницы, а также медикаменты для лечения осложнений после приема антибиотиков: флуконазол, кетоконазол, итраконазол, амфотерицин В.

Снова о женщинах: и эстроген, и прогестерон при пероральном приеме могут стать причиной холестатического гепатита.

  • Сердечно-сосудистые препараты:
  1. Блокаторы кальция — нифедипин, верапамил.
  2. Ингибиторы ангитотензинпревращающего фермента (эналаприл, каптоприл).
  3. Антиаритмики — прокаинамид, амиодарон.

Препараты, влияющие на липидный профиль, через 2-4 недели от начала приема провоцируют повышение активности специфических ферментов печени.

При несоблюдении режима приема или скомпрометированной гепатобилиарной системе эти витамины также оказывают токсическое воздействие на орган.

Симптомы лекарственного гепатита: желтуха, тошнота, зуд кожи

Начало лекарственного гепатита зависит от препарата, который вызвал поражение органа, дозировки средства, индивидуальной чувствительности и исходного состояния гепатобилиарной системы. В среднем первые симптомы токсического поражения появляются на первой неделе, при фульминантных формах процесс развивается за короткий промежуток времени. Для развития хронических форм требуется длительный прием лекарств. Так, амиодарон вызывает изменения в печени спустя годы от начала приема.

Острые лекарственные гепатиты делятся на цитолитические (при которых разрушаются клетки печени), холестатические (при которых нарушается отток желчи) и смешанные. Все они имеют сходные симптомы, а лабораторно различаются повышением активности разных ферментов.

К симптомам поражения печени относятся:

  • Отсутствие аппетита.
  • Тошнота, не связанная с приемом пищи, и рвота.
  • Отрыжка с горечью.
  • Потеря веса.
  • Расстройства стула (диарея или запор).
  • Умеренные тянущие боли в правом подреберье.
  • Увеличение размеров печени.
  • Болезненность при пальпации правого подреберья.
  • Желтуха.
  • Кожный зуд.
  • Изменение окраски кала и мочи.

Перечисленные изменения может сопровождать лихорадка и астенический синдром — слабость, головная боль, вялость.

Лекарственный гепатит редко развивается у людей со здоровой гепатобилиарной системой, соблюдающих предписанный режим приема медикаментов. Напротив, наличие факторов риска не только удваивает шансы на токсическое поражение, но и усугубляет тяжесть такового.

К факторам-провокаторам медикаментозного гепатита относят нарушение белкового состава крови, возрастную низкую функциональную активность печени (гепатотоксическому влиянию лекарств в большей степени подвержены дети и пожилые люди), патологию почек и печени. Кроме того, чаще патология встречается у женщин.

Употребление алкоголя усиливает гепатотоксичность медикаментов в два раза. Так, для развития парацетамоловой печеночной недостаточности лицам, злоупотребляющим спиртными напитками, достаточно приема 5-10 г препарата.

Синдром Рея у детей: скажите «нет» аспирину

Каждая мама знает о том, что аспирин можно давать детям только старше 12 лет, но не каждая знает, почему. Причина этой рекомендации специалистов ВОЗ заключается в том, что самый яркий представитель салицилатов способен вызывать развитие синдрома Рея.

Синдром Рея (белая печеночная болезнь) представляет собой тяжелое состояние, которое характеризуется сочетанным поражением головного мозга и печеночной недостаточностью. Мировая статистика гласит, что 50% случаев синдрома Рея заканчивались летально. При этом подавляющее большинство (около 90%) заболевших были дети младше 15 лет.

К симптомам белой печеночной болезни относятся:

  • тошнота и многократная рвота, не приносящая облегчения;
  • нарушения сознания различной степени тяжести (от незначительной дезориентации до комы);
  • нарушения дыхания, возникающие часто у детей младшего возраста;
  • гепатомегалия.

Как же защитить себя и своих детей от действия гепатотоксических лекарств? Запомните три золотых правила.

Неоправданное самостоятельное назначение антибактериальных препаратов обсуждалось неоднократно, а вот бесконтрольное употребление «безобидного» разжижающего кровь аспирина остается без внимания. Любой химиотерапевтический препарат должен назначаться врачом с учетом сопутствующей патологии.

  • Предоставлять врачу максимально полную информацию о перенесенных и хронических заболеваниях во время сбора анамнеза, а также об употребляемых препаратах.

Детализация состояния здоровья крайне важна, ведь всестороннее обследование организма перед назначением конкретного медикамента не целесообразно. В то же время информация о предшествующем заболевании может подсказать доктору, в каком направлении проводить исследование. То же касается и комбинации медикаментов: сочетание нескольких препаратов может вести к усилению или ослаблению их эффектов.

  • Строго соблюдать предписанный режим дозировки медикаментов.

Дозировка лекарственных средств учитывает возрастные особенности и некоторые сопутствующие болезни. Самовольное превышение разовой или суточной дозы неизбежно приведет к негативным последствиям.

Источник: http://medaboutme.ru/zdorove/publikacii/stati/sovety_vracha/gepatotoksicheskie_lekarstva_beregite_pechen/

Панель авторизации

Если Вы ещё не зарегистрированы в системе — пройдите легкую регистрацию прямо сейчас. При утере пароля пройдите процедуру восстановления пароля к аккаунту.

Медикаментозные поражения печени

Печень На сегодняшний день известно несколько тысяч лекарственных средств, которые имеют выраженную гепатотоксичность. Потенциальная гопатотоксичность возможна при применении любых лекарственных средств, даже при введении в терапевтических дозах, клиническое течение и прогноз которых часто непредсказуемый. Гепатотоксичность лекарственного средства иногда определяется через много лет от начала применения его в клинической практике (например, гепатотоксическое действие аспирина была установлена через 100 лет, папаверина – через 40 лет, амиодарона – через 25 лет).

Медикаментозные поражения печени – одна из самых серьезных проблем в современной гепатологии. У 2-5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, со временем определяется медикаментозное поражение печени, от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и примерно 40% случаев острого гепатита у лиц старше 40 лет связано с приемом лекарственных препаратов.

Для врача медикаментозные поражения печени являются сложной клинической проблемой в связи с тем, что спектр клинико-морфологических вариантов очень широкий, диагноз устанавливается методом исключения, не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены подозрительного лекарственного средства.

Точная информация относительно распространения медикаментозных поражений печени отсутствует. Спектр гепатотоксического действия лекарственных средств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до развития фульминантного гепатита.

Облигатное прямое гепатотоксическое действие на печень имеет, вероятно, только парацетамол, бесконтрольное применение которого всегда сопровождается поражение печени, если превышается токсическая доза препарата (в среднемгр). У детей, а также у взрослых, которые злоупотребляют алкоголем, у пациентов с заболеваниями печени гепатотоксичность парацетамола может проявится даже при применении терапевтических доз препарата.

Возможные проявления гепатотоксичности других лекарственных препаратов связаны, прежде всего, с индвидуальными особенностями внутриклеточных систем, которые принимают участие в биотрансформации определенных лекарственных средств.

При пероральном применении лекарственные средства всасываются из кишечника в кровь и по системе воротной вены поступают в печень, где происходит, в основном, их биотрансформация при первом прохождении. При этом метаболиты, которые образуются, часто являются более гепатотоксичными, чем сами препараты. Препараты, которые метаболизируются в печени при первом прохождении, рекомендуется вводить в обход системы воротной вены (парентерально, сублингвально).

Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм лекарственных средств происходит в две фазы. Первая фаза обеспечивает метаболизм большинства лекарственных средств системой, которая локализирована, в основном, в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита, которая представлена монооксидазами, цитохромом С-редуктазы и множественными изоферментами цитохрома Р-450. Насчитывается более 50 изоферментов цитохрома Р-450, 6 из которых принимает участие в биотрансформации примерно 90% известных лекарственных редств. В результате окисления или гидроксилирования препаратов образуются промежуточные метаболиты, которые часто имеют существенно большую гепатотоксичность, нежели сами лекарственные средства. Вторая фаза: метаболиты, которые образуются в результате реакции 1-й фазы биотрансформации, конъюгируются с эндогенными молекулами глутатиона, сульфата, глюкуронида. В результате образуются нетоксические гидрофильные образования, которые выводятся с желчью или мочой. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться метаболизму второй фазы, минуя реакции, которые осуществляются цитохромом Р-450.

Особенности функционирования системы цитохрома Р-450 имеют решающее значение в обезвреживании многих лекарственных средств и, соответственно, в развитии медикаментозной гепатотоксичности. Можно выделить несколько основных механизмов возникновения индивидуальной непереносимости (идиосинкразии) лекарственных препаратов, связанных с особенностями функционирования цитохромов Р-450.

Генетический фактор

Каждый из множественных изоферментов Р-450 кодируется отдельным геном, полиморфизм которого может оказаться одной из причин изменения каталитической активности этих ферментов и, соответственно, изменений индивидуальной чувствительности к тем или иным лекарственным средствам.

Индукция ферментов цитохромов Р-450

Прием лекарственного средства сопровождается повышением активности специфического изофермента цитохрома Р-450, что приводит к повышению метаболизма данного лекарственного средства. Индукция отдельных изоферментов цитохромов Р-450 приводит к ускорению метаболизма препаратов и повышенного образования токсических метаболитов. Если в метаболизме двух препаратов принимает участие один и тот же изофермент Р-450, то возможна конкурентная «борьба» за один участок связывания на ферменте. «Побеждает» препарат с большей аффинностью к данному изоферменту, что приводит к замедлению биотрансформации другого препарата, и срок его действия (в том числе возможной токсичности) увеличивается.

Иммунная гепатотоксичность

Кроме непосредственного токсического действия лекарственных средств и их метаболитов на печень, возможна гепатотоксичность, которая реализуется через иммунную систему. Сами лекарственные средства или их метаболиты, которые в большинстве случаев являются низкомолекулярными соединениями, не имеют иммуногенности, но, попадая в организм, могут выступать в роли гаптенов, которые создают с высокомолекулярными клеточными белками, полисахаридами, липидами ковалентные связи. Гаптены модифицируют макромолекулы-носители, создавая высокоиммунные комплексы, которые стимулируют образование антител.

ФАКТОРЫ РИСКА МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

При назначении лекарственных препаратов следует учитывать факторы, которые усиливают риск развития медикаментозного поражения печени, наиболее важными из которых являются хронические заболевания печени, возраст, пол, потребление алкоголя, доза лекарственного средства, генетический полиморфизм ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, взаимодействие лекарственных препаратов, трофологический статус.

Хронические заболевания печени

Хронические заболевания печени приводят к выраженному нарушению метаболизма лекарственных препаратов и снижению их элиминации, что сопровождается углублением морфологических и функциональных изменений. У пациентов с признаками печеночно-клеточной недостаточности, гипоальбуминемией, увеличением протромбинового времени, нарушением функции печени, асцитом и хронической печеночной энцефалопатией существует особенно высокий риск гепатотоксического действия лекарственных препаратов. Тяжелые поражения печени обнаруживаются при хроническом гепатите алкогольной или вирусной этиологии и циррозе печени. При внутрипеченочном холестазе замедляется выведение препаратов и их токсических метаболитов с желчью.

Возраст

Медикаментозные поражения печени наиболее часто развиваются у взрослых старше 40 лет и детей младше 3 лет. Люди пожилого возраста имеют повышенный риск медикаментозного поражения печени, преимущественно в результате нарушения первой фазы биотрансформации в гепатоциты, обусловленного возрастным снижением печеночного кровообращения и объема печени. У детей медикаментозные поражения печени встречаются реже, за исключением случаев передозировки облигатных гепатотоксических препаратов, например, парацетамола.

У женщин медикаментозные поражения печени развиваются чаще, что, возможно, связано с более высокой склонностью к поражениям печени аутоиммунного генеза. Беременность также повышает риск возникновения медикаментозного поражения печени. При холестатическом варианте медикаментозных поражений печени наблюдается одинаковое половое распределение.

Потребление алкоголя

Алкоголь существенно повышает риск медикаментозного поражения благодаря наличию в большинстве случаев фонового заболевания (стеатоз, гепатит или цирроз печени), а также в результате индукции некоторых ферментов цитохрома Р-450, который ускоряет образование гепатотоксических метаболитов. При злоупотреблении алкоголем гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также повышают степень тяжести медикаментозного поражения печени.

Доза лекарственного средства, длительность его приема и концентрация препарата в сыворотке крови

Дозозависимый токсический эффект особенно характерен для облигатных (прямых) гепатотоксических препаратов (парацетамол).

Генетический полиморфизм ферментов

Генетический полиморфизм некоторых ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, может объяснить индивидуальную повышенную чувствительность к действию некоторых лекарственных препаратов, которая приводит к ускоренному образованию гепатотоксических метаболитов.

Взаимодействие лекарственных средств

Повышенный риск медикаментозного поражения печени следует ожидать у пациентов, которые принимают несколько лекарственных средств, что может быть связано как с потенцированием токсического эффекта, так и с конкурентным ингибированием ферментов цитохрома Р-450 и повышением длительности негативного действия одного из лекарственных препаратов.

Трофологический статус

У пациентов, которые страдают ожирением, повышен риск развития гепатита при приеме галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание способствует гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Гепатотоксичность отдельных лекарственных средств

Чаще всего развитие медикаментозных поражений печени обусловлен приемом цитостатиков; противотуберкулезных препаратов; препаратов, которые используются в схемах химиотерапии при онкологических заболеваниях; антибиотиков; нестероидных противовоспалительных препаратов; средств, которые используются в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы; нейро- и психотропных препаратов, то есть, практически всех современных лекарственных средств.

Ниже мы детально рассмотрим отдельные действующие вещества, которые чаще всего становятся причиной медикаментозных поражений печени.

Парацетамол

Токсическая доза препарата вариабельная – в среднемгр; у лиц, злоупотребляющих алкоголем – 5-10 гр. При приеме более 15 гр у 80% больных развивается тяжелое поражение печени.

Антибактериальные препараты

Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных и повышение трансаминаз не менее, чем в 3 раза у 10-20%; продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин / клавунат могут быть причиной развития внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерным является преобладание цитолиза. Эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол в некоторых случаях вызывают тяжелый холестатический гепатит.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Несмотря на то, что НПВС нечасто выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, очень широкое распространение их на фармацевтическом рынке обуславливает значительное абсолютное количество случаев развития гепатопатии при лечении НПВС. Практически любой препарат из группы НПВС может быть причиной поражения печени. Широкие популяционные исследования показали, что бессимптомное повышение уровней АЛТ и АСТ отмечается у 5-27% больных, которые регулярно принимают НПВС (как правило в 2-5 раз выше нормы). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый медикаментозный гепатит) наблюдается нечасто: 1 случай напациентов, которые регулярно принимают НПВС. Поражение паренхимы печени вследствие приема НПВС может возникать в разный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, через недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6-12 недель от начала терапии.

Наибольший вклад в развитие токсических поражений печени вносят нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак, в меньшей степени ответственны за развития поражения печени напроксен, индометацин, кеторолак, мелоксикам.

Диклофенак

Диклофенак как правило вызывает смешанный цитолетически-холестатический гепатит, в большинстве случаев на протяжении 3 месяцев лечения, в связи с чем специалисты рекомендуют проводить определение печеночных ферментов через 2-3 месяца от начала терапии. Сулиндак является причиной развития гепатита, который наблюдается преимущественно у пожилых женщин и имеет признаки холестатического или цитолитически-холестатического поражения. Ацетилсалициловая кислота при назначении в высоких дозах может вызывать умеренно выраженный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Эстрогены

Эстрогены нередко являются причиной изолированного биохимического синдрома холестаза, что существенно реже манифестируется клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда-Киари, аденому, фокально-нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные связи не установлены.

Никотиновая кислота

Выраженность поражения печени колеблется в широких пределах: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до фульминантной печеночной недостаточности. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 гр в сутки.

Галотан

Гепатотоксические реакции развиваются нечасто (1:10000), однако имеют важное клиническое значение, поскольку протекают в форме фульминантной печеночной недостаточности, летальность которой без трансплантации печени достигает 90%.

Фитопрепараты

Много веществ растительного происхождения, которые входят в состав пищевых добавок, БАДов и препаратов, могут в некоторых случаях вызывать гепатотоксическое действие. Учитывая то, что эти вещества не регистрируются как лекарственные средства, статистический контроль за их побочными эффектами значительно затруднен.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Медикаментозные поражения печени сопровождаются разными клиническими проявлениями, сменами лабораторных и гистологических показателей. Условно выделяют поражение печени с преимуществом цитолиза, внутрипеченочного холестаза или смешанного поражения печени (таблица).

Активность щелочной фосфотазы (ЩФ)

Повышение в 3 раза и более

Повышение в 2 раза и больше

Амоксициллин / клавулановая кислота

Для ориентировочной диагностики этих форм используют простые биохимические маркеры: повышение активности АЛТ в 3 раза и более в сравнении с нормой, которое характеризуется наличием синдрома цитолиза, связанного с разрушением гепатоцитов; повышением активности щелочной фосфотазы более, чем в 2 раза, что отображает возникновение внутрипеченочного холестаза. Клинические проявления этих форм поражения печени могут колебаться в широких пределах: от бессимптомного течения заболевания до тяжелой фульминантной печеночной недостаточностью. Сложность диагностики медикаментозных поражений печени заключается еще в том, что один и тот же препарат может вызывать один и тот же препарат может вызывать разные клинико-морфологические проявления. Часто встречаются поражение печени, которые проявляются в виде холестаза, стеатоза печени, стеатогепатита, острого гепатита и хронического медикаментозного гепатита. Последний в отдельных случаях может трансформироваться в цирроз печени.

Диагностика медикаментозных поражений печени требует тщательного клинико-лабораторного, а иногда и морфологического исключения других заболеваний печени, включая вирусные гепатиты, алкогольный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова и др. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

С этой целью необходимо определение маркеров вирусных гепатитов, иногда – антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуры и антимитохондриальных антител. В некоторых случаях целесообразно исследования сывороточного железа, церулоплазмина, α1-антитрипсина. Для исключения обструкции внепеченочных желчных протоков проводится УЗД печени и билиарной системы, КТ, при необходимости – эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ). В тяжелых случаях, особенно при развитии фульминантного гепатита, могут понадобиться пункционная биопсия и гистологическое исследование ткани печени. Наиболее типичными морфологическими признаками медикаментозного поражения печени являются гранулемы, значительные примеси эозиновилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участками некроза и непораженной паренхимой, хотя, специфические гистологические признаки, патогномоническими для медикаментозного поражения печени, отсутствуют.

Для диагностики возможного медикаментозного поражения печени важно уточнить, какие препараты больной принимал на протяжении последних 3-6 месяцев.

Специфические диагностические тесты медикаментозных поражений печени на сегодняшний день отсутствуют. Предлагается несколько критериев, которые позволяют уточнить диагноз и подтвердить его медикаментозный характер:

— хронология появления осложнений;

— регресс клинической симптоматики после отмены лечения;

— рецидив осложнений после повторного введения препарата;

— отсутствие другой возможной этиологии;

— результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Очень важным является оценка временного фактора – времени между возникновением клинических проявлений, а также началом и прекращением приема препарата с подозреваемой гепатотоксичностью, поскольку для каждого из них существует свой латентный период. Например, гепатотоксическое действие после приема ацетаминофена или ядовитых грибов проявляется на протяжение 48 часов, в то время как иммунологически косвенные реакции могут иметь латентный период от нескольких недель до нескольких месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина / клавуната, как правило развивается через 1-2 недели после завершения приема. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень тяжело оценить. Регресс клинических признаков осложнений после отмены лечения – достаточно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (больше месяца), при этом учитывается нормализация уровня печеночных трансаминаз. При повторном применении препарата, который ранее уже вызывал гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного препарата.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика медикаментозных поражений печени заключается в рациональной медикаментозной терапии с обязательным учетом аллергологического и медикаментозного анамнеза пациента. Перед началом применения гепатотоксических лекарственных средств необходимо исследовать функциональное состояние печени. Тщательный мониторинг показан на протяжение всего периода применения потенциально гепатотоксических средств. В некоторых случаях предупредить поражения печени можно путем коррекции доз лекарственных средств. В определенной степени избежать медикаментозного поражения печени позволяет выбор правильной лекарственной формы того или иного препарата. Медикаментозные поражения печени чаще возникают при пероральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма лекарственных веществ в ней. Поэтому назначение, например, ректальных форм лекарственных средств в ряде случаев имеет преимущества перед назначением пероральных форм, поскольку позволяет снизить риск побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, нагрузки на печень и при этом гарантировать поступление полной дозы препарата без зависимости от приема еды и сопутствующей терапии.

В 2007 году V.J. Navarro был разработан алгоритм распознавания и предотвращения развития гепатотоксичности в клинической практике, который включает в себя следующие шаги:

Шаг 1. Не игнорировать симптомы

В случае использования препарата даже незначительные симптомы, такие как тошнота, анорексия, утомляемость, недомогание и дискомфорт в правом квадранте живота; зуд и желтуха должны навести на мысль о возможной гепатотоксичности. Пациента необходимо обследовать на наличие поражения печени и отклонения функциональных проб.

Шаг 2. Тщательно изучить анамнез

Установить детальный анамнез использования назначенных и неназначенных (тех, которые продаются без рецепта) фито- и других препаратов с указанием времени начала приема и их количества.

Шаг 3. Отмена приема препарата

Отменить прием препарата, который, вероятнее всего является причиной гепатотоксичности, особенно в случаях возникновения симптомов или отклонений в функциональных тестах.

Шаг 4. Обратить внимание на следующую закономерность

Желтуха, как проявление медикаментозного поражения печени, свидетельствует про серьезное и потенциально фатальное поражение печени, что требует срочной консультации специалиста в этой области. Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, который требует срочной госпитализации для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухе разного происхождения.

Методы профилактики гепатотоксических реакций

К методам профилактики гепатотоксических реакций можно отнести следующие мероприятия:

— идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных средств, а также на этапе клинического примения;

— контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 месяцев и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);

— одновременное назначение препаратов обладающих гепатопротекторным действием при использовании средств с доказанной гепатотоксичностью.

Источник: http://medqueen.com/specialistam/praktika/praktika-statya/512-medikamentoznye-porazheniya-pecheni.html

Лекарственная гепатопатоксичность и нестероидные противовоспалительные препараты

Проблема лекарственной гепатотоксичности занимает важное место в клинической практике не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и врачей всех специальностей, занимающихся лечебной работой. Возможность развития лекарственного поражения печени надо иметь ввиду при назначении практически любого медикаментозного средства как при отсутствии первичного заболевания данного органа, так, особенно, и при его наличии. Лекарства потенциально отрицательно влияющие на печень условно можно разделить на препараты с прямым гепатотоксическим воздействием и препараты непрямого действия (факультативного), в последнем случае отрицательный эффект проводимой терапии проявляется через развитие идиосинкразических реакций.

При прямом гепатотоксическом воздействии препарата развитие лекарственных реакций зависит от величины принятой дозы, от времени его приема. Гепатотоксические реакции подобного типа воспроизводятся в эксперименте и развиваются у большинства людей, принявших токсическое количество медикамента. В отличие от этого, при идиосинкразии лекарственные реакции прямо не связаны с величиной принятой дозы препарата, при этом развитие гепатотоксических реакций происходит только у лиц особо чувствительных к медикаментозному средству.

К группе истинных гепатотоксических препаратов с цитотоксическим воздействием относится тетрациклин, а с преимущественно холестатическим воздействием -анаболические стероиды, литохолевая кислота. Во вторую группу препаратов входят лекарственные средства, вызывающие поражения печени за счет развития аллергических реакций по типу гиперчувствительности или за счет повреждения клеток печени токсичными метаболитами , образующимися в процессе биотрансформации препаратов (хлорпромазин).

Из антибиотиков наиболее изучено гепатотоксическое воздействие тетрациклина. Его большие дозы (превышающие 2 г в сутки перорально и 1 г при внутривенном введении) вызывают развитие острой жировой дистрофии печени с центральными и промежуточными некрозами. Препараты с антиметаболическим действием (метотрексат, 6-меркаптопурин и т. д.) приводят к развитию в печени помимо ожирения воспалительной инфильтрации, некрозов, фиброза центральных трактов, альтерации эпителия мелких сосудов. Необходимо учитывать, что при клиническом использовании данных лекарственных средств гепатотоксические реакции могут развиваться не только в ходе лечения, но и в течение 2-3 недель после отмены препаратов, поскольку в этих случаях могут возникать определенные диагностические сложности.

Факультативные гепатотоксические реакции могут вызываться любым лекарственным агентом. Причем характер морфологических измений ткани печени прямо не связан с определенным лекарственным средством. Гораздо более важное значение здесь имеет индивидуальная чувствительность организма (идиосинкразия). Например, поражения печени, вызванные примением метилдопы могут различаться в диапозоне от сравнительно легких форм гепатита до развития подострой дистрофии печени. Подобный тип воздействия на печень может быть характерен для нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП).

Одной из важнейших проблем современной клинической медицины является успешное купирование боли, которая является основным проявлением многих заболеваний. В большинстве случаев резкое снижение качества жизни пациента связано имеено с этим тягостным чувством (вплоть до развития суицидальных мыслей). Это положение привело к широкому использованию клиницистами различных обезболивающих препаратов. Лидирующею позицию в этом отношении в клинической практике врачей разных специальностей занимают НПВП. Фармакологический аспект действия НПВП связан с блокадой активности фермента циклооксигеназы и подавлением синтеза простангландинов (важнейших медиаторов боли и воспаления). Помимо клинической эффективности широкое применение данной группы препаратов обусловлено как удобством их практического применения со стороны пациентов, так и относительно невысокой стоимостью. Хотя наиболее широкое использование НПВП нашли в ревматологической практике, с течением времени поле их применение постоянно расширяется. Например, в настоящее время НПВП прочно вошли в общепризнанные схемы лечения болевой формы хронического панкреатита.

Нестероидные противовоспалительные препараты редко вызывают развитие поражений печени, сопровождающихся развитием тяжелого цитолитического синдрома или холестаза. Причем подобные изменения возникают прежде всего при примении очень больших доз препаратов, что обуславливает высокую токсическую концентрацию препарата в гепатоцитах. Терапевтические дозы НПВП могут вызывать гепатотоксические реакции лишь при наличии факторов эндогенной предрасположенности (наличие первичного заболевания печени у пациентов, генетическая предрасположенность и т. д.) , а также при паралельном употреблении алкоголя пациентами, приеме иных лекарственных препаратов с гепатотоксическим действием, при наличии сопутствующей энтеропатии. Последнее сопровождается возможным негативным влиянием НПВП на энтероциты, развитием каскада воспалительных реакций, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови цитокинов, в частности туморнекротизирущего фактора, обладающих выраженным гепатотоксическим действием. Кроме того, прием НПВП приводит к снижению локального синтеза простагландинов, нарушениям в системе микроциркуляции. Необходимо также учитывать воздействие НПВП на ферментные системы митохондрий, нарушению вследствие этого нормального функционирования системы окислительного фосфолирирования, усилению альтерирующего эффекта свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов. Ряд НПВП может ингибировать активность фосфодиэстеразы гепатоцитов, что приводит в конечном счете к накоплению в них токсических продуктов метаболизма. И, наконец, НПВП могут связываться с желчными кислоты, что нарушает трансмембранный транспорт последних и дополнительно усиливает всасывание НПВП в повздошной кишке вследствие энтеропеченочной рециркуляции. В генезе НПВП-ассоциированных гепатотоксических реакций важную роль играют иммунопатологические механизмы (реакции гиперчувствительности), при этом комплексы токсичных метаболитов НПВП выступают в роли гаптенов. То есть в развитии подобных форм извращенного иммунного ответа важнейшая роль принадлежит индивидуальной чувствительности пациента (идиосинкразия).

Поскольку мировой рынок насыщен огромным разнообразием различных лекарственных препаратов, в том числе и относящихся к группе НПВП, лечащий врач стоит перед нелегкой дилеммой выбора оптимального для конкретного больного лекарственного средства. В решении данного вопроса помимо клинических особенностей конкретного случая, экономической стороны проблемы огромное значение принадлежит вопросу безопасности лечения, прогнозированию возможной опасности развития осложнений лекарственной терапии. Поскольку то или иное решение о выборе лекарственного средства впрямую связано с экономическим эффектом продвижения конкретного фармакопрепарата на рынке, то проблема напрямую сопряжена с экономическими интересами фармакологических фирм, что может порождать многочисленные спекуляции. Подобная ситуация объективно приводит к нередко тенденциозному характеру анализа клинической документации по данному вопросу, что искажает реальную ситуацию.

Суммарная оценка результатов проведения 5 крупнейших популяционных исследований в США, охватывавших в общей сложности около одного миллиона пациентов, продемонстрировала что частота гепатотоксических реакций возникающих на фоне применения рассматриваемой группы препаратов относительно низка и составляет 1 случай напациентов-лет. Причем наиболее часто гепатотоксические реакции развивались при использовании сулиндака (в 5-10 раз чаще, чем при применении других НПВП). Кроме того, анализ случаев НПВС-ассоциированных случаев гепатотоксичности подтвердил прямую зависимость развития данного типа поражений печени от длительности лечения. Каково же реальное значение влияния некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2 ингибиторов) на развитие таких нежелательных эффектов лекарственной терапии как гепатотоксические реакции? Необходимо оговорить, что данный класс лекарственных препаратов создан исключительно для уменьшения негативного воздействия лечения на органы желудочно-кишечного тракта. Огромное практическое значение имеет выяснение истинной роли ЦОГ-2 ингибиторов в развитии гепатотоксических реакций, в частности широко представленного на отечественном рынке препарата нимесулид. Синтезированный в начале 80-х годов прошлого века, препарат обладает хорошей биодоступностью, быстро всасывается из кишечника. Практически весь нимесулид метаболизирутся в печени, только 1-3% препрата выводится в неизменном виде через почки. Препарат оказывает выраженное обезболивающее и противоспалительное действие. Помимо обратимого ингибирования ЦОГ-2, эффект действия препарата определяется блокадой фосфодиэстеразы, ингибированием действия металлопротеиназ, снижением активности свободных радикалов кислорода. К наиболее важным преимуществам препарата относится достоверно меньшее развитие на фоне его приема НПВП-индуцированных гастродуоденальных эрозий и язв.

Первые сообщения о возможном гепатотоксическом действии нимесулида относятся к 90-м годам прошлого века. Хотя подобные наблюдения и носили немногочисленный характер в некоторых случаях они сопровождались развитием фульминантной печеночной недостаточности, летальными исходами. О более значительном количестве клинических случаев связанных с серьезными нимесулид-ассоциированными гепатотоксическими реакциями стало известно после 1998 года, что, очевидно, указывает на повышенное внимание со стороны медицинской общественности к данной проблеме. Контролирущими медицинскими органами ряда стран (Финляндии, Испании, Турции, Израиля) было рекомендовано преостановить аптечную продажу данного препарата. Однако, в других странах никаких запретительных мер в отношении оптовой или розничной продажи нимесулида не последовало. Если реально оценивать имеющиеся факты по данной проблеме, то можно прийти к выводу, что примение нимесулида на популяционном уровне не преставляет существенную угрозу для пациентов. Так, на основании исследования, проводившегося в Северной Италии частота серьезных гепатотоксических реакций на фоне приема данного препарата составляет 0,1 случай набольных, что во всяком случае не выше, чем при применении других НПВП.

Согласно результатам крупного популяционного исследования, проводившегося в Италии и охватившего почтипациентов, принимавших препараты из рассматриваемой группы, гепатотоксичность других представителей НПВП оказалась более высокой. Так, частота лекарственных поражений печени на фоне приема нимесулида составила 35,3 начеловек-лет, диклофенака-66,8, а ибупрофена-44,6.

Кроме того, если учитывать частоту тяжелых осложнений со стороны печени в ходе лекарственной терапии (прежде всего по числу летальных исходов), то , по сравнению с НПВП, на популяционном уровне более опасным оказывется применение парацетамола (ныне широчайшим образом рекламирующегося даже для самолечения).

За все годы примения нимесулида в России, а количество проданных в России упаковок препарата исчисляется десятками миллионов, не было зарегистрировано ни одного тяжелого случая лекарственного поражения печени данным препаратом. По международным данным, анализ случаев тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида, показывает что ряд пострадавших в этих случаях пациентов или имели первичные заболевания печени или принимали параллельно лекарства с выраженным гепатотоксическим действием. Не вполне логичным представляются попытки запретить исльзование нимесулида ввиду риска развития лекарственных поражений печени, оставив в аптечной сети, например, диклофенак (препарат не только с более выраженным гепатотоксическим , но и ульцерогенным воздействием). Объяснения подобным попыткам следует искать, очевидно, не только в излишней эмоциональности медицинской общественности, но и в маркетинговой политике некоторых фармацевтических компаний. Самым сильным аргументом против импульсивных попыток запрета препарата нимесулида служит рассмотрение соотношения риска использования препарата и пользы от его применения. Так при применении традиционных препаратов тяжелые, угрожающие жизни НПВП-ассоциированные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения, перфорации) в течение года лечения возникают у 1% больных. Серьезность данной проблемы подчеркивает тот факт, что обусловленные приемом НПВП гастродуоденальные кровотечения составляют около половины от их общего количества, а количество пациентов ежегодно погибающих от последствий гастродуоденальных НПВП-ассоциированных осложнений ежегодно измеряется тысячами. Европейское медицинское агентство (ЕМЕА) в сентябре 2007 года специально рассмотрело инфомацию о результатах использования нимесулида и сделало заключение, что соотношение польза\риск примения препарата положительно. Аналогичное решение приняла и Ассоциация Ревматологов России в ноябре 2007 года.

В настоящее время в мире применяется огромное количество самых разнообразных лекарственных препаратов, при этом многие из них (цитостатики, антибиотики, гормоны) потенциально могут вызывать развитие различных серьезных осложнений медикаментозной терапии, в том числе и со стороны печени. Очевидно, что решающее значение в продолжающемся и даже все более расширяющемся использовании в клинической практике данных групп лекарственных средств связано с возможностью достижения с их помощью положительной динамики в течение заболевания, реальной практической пользой для пациентов. Клиническая практика и диалектика подтверждают положение о том, что наиболее безобидными в аспекте развития осложнений медикаментозной терапии оказываются малоэффективные или совсем неэффективные лекарства. В то же время, при использовании современных препаратов, доказавших свою высокую эффективность, всегда можно ожидать тех или иных, подчас и весьма серьезных, осложнений лекарственной терапии. В конечном счете, определять решение врача о выборе препарата, помимо других многочисленных аспектов, должно возможное соотношение пользы\риска для пациента. С этих позиций, возможность применения врачами нимесулида, высокоэффективного препарата, почти в 2 раза снижающего риск развития тяжелых гастродуоденальных осложнений по сравнению с другими НПВП, представляется вполне клинически обоснованной. Другой вопрос заключается в том, что при его применении клиницисты, равно как и при использовании других современных препаратов, должны стремиться максимально снизить риск развития осложнений лекарственной терапии ( в том числе и со стороны печени). В каждом конкретном клиническом случае следует оценивать возможную пользу и возможный вред назначения препарата, учитывая индивидуальные особенности больного (аллергологический анамнез, состояние печени, другие сопутствующие заболевания и их лечение), а также определить оптимальную длительность лекарственной терапии.

В начале 21 века врачебное сообщество имеет все основания, пользуясь успехами доказательной медицины, реально оценивать преимущества и недостатки тех или иных методов исследования и лекарственных средств, не поддаваясь при обсуждении вопроса излишней эмоциональности или доверчивости.

  1. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под.ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. — М.: Издательский дом «М-Вести», 2001.с.
  2. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научн. Практ. Ревматол., 2003, 1, 45-48
  3. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Научн. Практ. Ревматол. 2002, 4, 36-41.
  4. Подымова С. Д. Болезни печени.-М.: «Медицина» 1998.с.
  5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celecoxib-induced cholestatic hepatotoxicy in a patient with cirrosis. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (abstract).
  6. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002, 25,.
  7. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Rofecoxib-induced cholestatic hepatitis: treatment with molecular absorbent recycling system (MARS). J. Hepatol., 2002, 37,(abstract).
  8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Protective effect of metronidazole on uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation induced by NSAID: a new mechanism. GUT, 2001,48,.
  9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Nimesulide-induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation. Scand J Gastroenterol., 2002, 37,43 (abstract).
  10. Weiss P., Mouallem M., Bruck R., et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1,(abstract).

Источник: http://medi.ru/info/9035/

neomed-dv.ru

Лекарственные поражения печени

catad_tema Болезни печени и желчевыводящих путей - статьи Комментарии Опубликовано в журнале: Гастроэнтерология № 2, 2011, c.54 (приложение к consilium medicum )

Т.Е.Полунина, И.В.Маев Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ

Печень - это самый большой паренхиматозный внутренний орган, выполняющий жизненно важные функции и содействующий функциям многих систем организма. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, в пищеварении, синтезе и резервировании необходимых организму веществ, в расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных веществ, в кроветворении и осуществлении ряда других функций.

Учитывая роль печени в метаболизме химических веществ, можно априорно утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждение печени. Непрерывно возрастающий поток сведений о гепатотоксическом действии многих лекарственных препаратов свидетельствует о том, что медикаментозные поражения печени - одна из важнейших проблем гепатологии. Это в значительной степени обусловлено тем, что непросто отличить симптомы основного заболевания от побочных эффектов лечения. По данным литературы, частота лекарственных гепатитов составляет от 1 до 28% всех побочных действий, связанных с медикаментозной терапией. Примерно у 2% больных, госпитализируемых по поводу желтухи, причиной ее оказываются лекарства. В США в 25% случаев фульминантная печеночная недостаточность обусловлена лекарствами.

В настоящее время исследователи выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

  • прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
  • токсическое действие метаболитов лекарственных средств;
  • иммуноаллергические поражения печени. Прямое токсическое действие препаратов на гепато-

    циты в настоящее время встречается крайне редко вследствие ужесточения контроля за побочным действием лекарственных препаратов. В качестве такого примера можно привести препарат галотан.

    Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить следующей последовательностью (рис. 1):

  • Фаза III. Экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

    Фаза I. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза, цитохром Р-450. Кофактором служит восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации.

    Система гемопротеинов Р-450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств. При этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р-450, и нет сомнений, что их еще больше. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P-450-I, P-450-II, P-450-III.

    Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р-450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Этанол индуцирует синтез P-450-II-E1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Повреждение клеток печени редко бывает обусловлено самим лекарственным препаратом. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P-450-II-E1 (рис. 2). Некроз наиболее выражен в зоне 3, где отмечается самая высокая концентрация ферментов, метаболизирующих лекарства (рис. 3).

    Фаза II. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

    Фаза III. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с желчью или мочой. Способ выделения определятся многими факторами, некоторые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

    Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение (рис. 4). При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение лекарственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

    В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р-450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р-450, индукция которых может привести к образованию специфичеких антител к иммунному повреждению гепатоцита.

    Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

    Известно шесть механизмов поражения гепатоцита (рис. 5):

    Повреждение клеток печени происходит в специфических структурах пораженных внутриклеточных органелл. Нормальный гепатоцит, показанный в центре рис. 5, может быть поврежден по крайней мере шестью способами, обозначенными цифрами от 1 до 6. Нарушение внутриклеточного гомеостаза кальция приводит к разрушению фибрилл актина на поверхности гепатоцита. Это приводит к вздутию мембраны клетки (1), а в дальнейшем к ее разрушению и лизису. При холестатических заболеваниях разрушение ворсинок актина (2) может происходить рядом с канальцем специфичной части клетки, ответственной за желчную экскрецию. Нарушение передачи в ворсинках актина мультирезистентного белка (MRP3) предотвращает экскрецию в билирубин органических соединений лекарственного препарата.

    Многие гепатоцеллюлярные реакции активизируют гемсодержащий цитохром P-450 (3), производя при этом высокоэнергетические реакции, которые могут привести к ковалентной связи лекарственного средства с ферментом, таким образом создавая неактивные продукты метаболизма. Эти неактивные продукты метаболизма в виде пузырьков (4) мигрируют к поверхности клетки и могут быть причинами многогранного иммунного ответа, включающего цитолитические Т-лимфоциты и цитокины. Активация фактора некроза опухоли a (ФНО-a) является триггерным фактором для запуска каскад межклеточных каспаз (5), который заканчивается программированным апоптозом клеток с потерей ядерного хроматина.

    Определенные препараты ингибируют функцию митохондрий гепатоцита двойным эффектом, снижая продукцию аденозинтрифосфата (АТФ) и ферментов дыхательной цепи (6). Свободные жирные кислоты не метаболизируются из-за нехватки аэробного дыхания в накоплении лактата и реактивных продуктов окисления. Их накопление приводит к повреждению митохондриальной ДНК. Эта структура повреждения характерна для множества средств, включая ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозида, вальпроевой кислоты, тетрациклина, ацетилсалициловой кислоты. Они экскретируются в желчь и могут повредить эпителий желчного протока. DD обозначает смертельный домен.

    Проникновение лекарств в гепатоцит зависит от липофильности медикаментов. Жировая растворимость является важнейшим фактором при назначении медикаментов и попадании в системную циркуляцию с диффузным проникновением в энтероцит. Лекарства с незначительной липофильностью плохо абсорбируются и экскретируются с каловыми массами. В противоположность им лекарства, соединяющиеся в комплексе с протеином, обычно альбумином, обладают высокой проницаемостью в разные ткани, исключая жир. Практически все лекарственные препараты, назначенные per os, попадают в печень. Степень печеночной экскреции лекарств зависит от печеночного кровотока и активности метаболитов лекарственных энзимов. В печеночных синусоидах белки диффундируют к эндотелиальному ретикулуму, в дальнейшем к пространству Диссе, а далее - в гепатоциты, связанные ферментами как полярные компоненты. Некоторые водорастворимые молекулы возвращаются к синусоидам, другие - в билиарные канальцы (рис. 6).

    Лекарственные поражения печени зависят от свойств лекарственного препарата, особенности больного и прочих факторов (рис. 7). Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Установлено, что, если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80%.

    Беременность, стресс, бедное белками питание увеличивают риск токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенцировать действие другого препарата.

    Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рис. 8.

    Список лекарств, которые вызывают лекарственные гепатиты, довольно значительный, но лекарственно-индуцированные гепатиты встречаются сравнительно редко. Гепатотоксические реакции, возникающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов, зависят от дозы лекарств. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, галотан, изониазид и парацетомол могут вызвать массивный некроз печени; метилдофа - острый или хронический гепатит. Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеночных ферментов, т.е. протекают субклинически, являясь «биохимической находкой» (безжелтушный вариант течения острого лекарственного гепатита). Дальнейший прием препаратов, вызвавших безжелтушный острый лекарственный гепатит, может привести к развитию тяжелых лекарственных гепатитов, сопровождающихся желтухой.

    Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов подразделяется на дозозависимый, который проявляется при приеме большого количества того или иного препарата, дозонезависимый, связанный с идиосинкразией, и поражения печени без нарушения пигментного обмена. На рис. 9 представлены фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, которые способны вызывать желтухи. Применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп при определенных условиях может вызывать поражения печени без желтухи.

    Острые медикаментозные гепатиты подразделяются на цитолитические, холестатические и смешанные формы, сочетающие признаки холестаза и цитолиза. Фактором, способствующим переходу гепатита в хронический, является длительный прием лекарств.

    На рис. 10 представлен пример лекарственного повреждения печени. Токсическое лекарственное средство блокирует транспорт желчных кислот (ЖК) и повреждает клетки желчных протоков и гепатоцитов, вызывая легкий холестаз. Аккумуляция ЖК ведет к повреждению гепатоцита, что приводит к смешанной реакции, включающей холестаз и цитолиз. Особенностью лекарственного холестаза является микроскопический холангит, проявляющийся поражением клеток мелких желчных ходов.

    Современную классификацию лекарственных реакций печени представляет Ш.Шерлок (табл. 1).

    Таблица 1. Классификация лекарственных реакций печени

    Тип реакции

    Особенности гепатотоксического действия

    Клинико-фармакологическая группа

    Холестаз

    Канальцевый

    Зависим от дозы,обратим Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой

    Антибиотики Гормоны Противоязвенные

    Антиаритмики Иммунодепрессант

    Паренхиматозноканальцевый

    Обратимая желтуха средней степени тяжести

    Антибиотики. Уроанитисептики Цитостатики Пероральные сахароснижающие препараты

    Дуктулярный

    Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой

    Антитиреоидные Туберкулостатики

    Сладж-синдром

    Бессимптомное течение Возможен приступ желчной колики

    Антибиотики цефалоспоринового ряда

    Цитолиз

    Некроз зоны 3

    Зависимая от дозы. Безжелтушная форма течения

    НПВП

    Антибиотики Гормоны Противорвотные Активаторы образования тромбопластины

    Стеатогепатит

    Дозозависимый, обратим. Желтуха средней тяжести

    Гормоны Антибиотики Противопротозойные

    Острый гепатит

    Мостовидные некрозы. Различные нарушения пигментного обмена

    Статины Противотуберкулезные Нейролептики Противогрибковые Транквилизаторы и антидепрессанты Нейролептики Мочегонные

    Аллергические реакции

    Часто сопровождаются гранулематозом

    Антиаритмики Сульфаниламиды

    НПВП

    Фиброз

    Портальная гипертензия. Цирроз

    Антитиреоидные Противоподагрические Антихолинэстеразные

    Сосудистые реакции

    Пелиоз

    Тромбоз

    Половые гормоны Антиандрогены Антиэстрогены Антигонадотропные

    Неопластические реакции

    Гепатоцеллюлярная аденома

    Носит доброкачественный характер

    Антигонадотропные Половые и анаболические гормоны

    Тип реакции

    Особенности гепатотоксического действия

    Клинико-фармакологическая группа

    Холестаз

    Канальцевый

    Зависим от дозы, обратим Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой

    Антибиотики Гормоны Противоязвенные

    Антиаритмики Иммунодепрессант

    Паренхиматозноканальцевый

    Обратимая желтуха средней степени тяжести

    Антибиотики. Уроанитисептики Цитостатики Пероральные сахароснижающие препараты

    Дуктулярный

    Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой

    Антитиреоидные Туберкулостатики

    Сладж-синдром

    Бессимптомное течение Возможен приступ желчной колики

    Антибиотики цефалоспоринового ряда

    Цитолиз

    Некроз зоны 3

    Зависимая от дозы. Безжелтушная форма течения

    НПВП

    Антибиотики Гормоны Противорвотные Активаторы образования тромбопластины

    Стеатогепатит

    Дозозависимый, обратим. Желтуха средней тяжести

    Гормоны Антибиотики Противопротозойные

    Острый гепатит

    Мостовидные некрозы. Различные нарушения пигментного обмена

    Статины Противотуберкулезные Нейролептики Противогрибковые Транквилизаторы и антидепрессанты Нейролептики Мочегонные

    Аллергические реакции

    Часто сопровождаются гранулематозом

    Антиаритмики Сульфаниламиды

    НПВП

    Фиброз

    Портальная гипертензия. Цирроз

    Антитиреоидные Противоподагрические Антихолинэстеразные

    Сосудистые реакции

    Пелиоз

    Тромбоз

    Половые гормоны Антиандрогены Антиэстрогены Антигонадотропные

    Неопластические реакции

    Гепатоцеллюлярная аденома

    Носит доброкачественный характер

    Антигонадотропные Половые и анаболические гормоны

    В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений или сопровождаются астеническим синдромом. Бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амиодарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые гепатиты со смертельным исходом. Поэтому на изолированное повышение активности аминотрасфераз необходимо обращать внимание, так как оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патологии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен - от небольшого повышения уровня аминотрансферез, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных гепатитов и развития циррозов. У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени.

    Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, могут протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К лекарствам, способным вызвать острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

    Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить ее лекарственный характер:

  • результаты лабораторно-инструментальных исследований.

    Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства крайне разнообразно - от нескольких дней (иногда нескольких часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.

    Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения - довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз. При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства.

    В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, гепатомой, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

    К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектрпеченочных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, лапароскопия с биопсией печени, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография).

    Для коррекции лекарственных поражений печени рекомендовано использовать адеметионин (Гептрал).

    Адеметионин (Гептрал) относится к аминокислотам или их производным. Это соединение играет важнейшую роль в биохимических реакциях трансметилирования, транссульфатирования и аминопропилирования, участвует в биосинтезе фосфолипидов, глутатиона, таурина и других биологически активных соединений (рис. 11). При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов, стимулируются процессы регенерации. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат также оказывает антидепрессивное действие.

    Наличие отчетливого гепатопротекторного действия практически при любой патологии печени, в томчисле при высоких показателях цитолиза и синдроме холестаза, является несомненным преимуществом адеметионина. Наилучшие показатели при лечении адеметионином наблюдаются при токсических гепатитах, в том числе алкогольных. Препарат максимально эффективен при парентеральном введении, так как обладает следующими эффектами:

  • регенерирующим - стимулирует регенерацию и пролиферацию гепатоцитов.

    Это позволяет компенсировать функции печени и увеличивает выживаемость пациентов даже при выраженных изменениях, включая цирроз;

  • антиоксидантным - увеличивает синтез глутатиона и цистеина - естественных факторов антиоксидантной защиты в организме. Это предотвращает губительное действие свободных радикалов, ЖК и других токсических агентов на клетки печени.

    Таким образом, диагностика медикаментозных поражений печени осуществляется на стадии, проявляющейся желтухой, гепатомегалией. Отсюда возникает настоятельная необходимость выявления лекарственных препаратов, применяемых в России и обладающих гепатотоксическим эффектом, описания клинических вариантов течения лекарственных поражений печени, усовершенствования алгоритма дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов.

    Список использованной литературы

    1. Васильев АП, Ивлев АС, Родин ЮА и др. Клиническая симптоматология острых лекарственных гепатитов. Рос журн гастроэнтерол, гепатол. 1993; 3:56-60. 2. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. М: Вести, 2005. 3. Калинин АВ,Логинов АФ, Хазанов АИ. Гастроэнтерология и гепа-тология: диагностика и лечение. М: МЕДпресс-информ, 2011. 4. Полунина Т.Е., Васильев АВ, Фомичев ВИ Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов. Тер. арх. 1994;5:79-80. 5. Полунина Т.Е., Маев ИВ. Лекарственный гепатит. Cons. Med. Гастроэнтерология (Прил.). 2008; 1. 6. Шерлок Ш, Дули Дж Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАРМедицина, 19997. Bell LN, Chalasani N. Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury. Semin Liver Dis 2009; 29:33 7-47. 8. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology 2008; 135:1924-34. 9. Gupta NK, LewisJH. Review article: The use ofpotentially hepatotoxic drugs in patients with liver disease. Aliment Pharmacol Ther2008; 28:1021-41. 10. James LP, LetzigL, Simpson PM et al. Pharmacokinetics of acetaminop-hen-protein adducts in adults with acetaminophen overdose and acute liver failure. Drug Metab Dispos 2009; 37:1779-84. 11. Kumar R Bhatia V, Khanal S et al. /Antituberculosis therapy-induced acute liver failure: magnitude, profile, prognosis, and predictors of outcome. Hepatology 2010;51:1665-74. 12. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474-85. 13. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N et al. Phenotypic characterization of idiosyncraticdrug-induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology 2009; 49:2001 -9.

    14. YamazakiH, Inui Y, Yun CH et al. CytochromeP450 2E1 and 2A6 enzymes as major catalysts for metabolic activation of N-nitrosodialkylamines and tobacco-related nitrosamines in human liver microsomes. Carcinogenesis 1992; 13:1789-9415. Watkins PB. Role of cytochrome P450 in drug metabolism and hepato-toxicity. Semin Liver Dis 1990; 10:235-50.

  • medi.ru


    Смотрите также