Иммунодефициты первичные и вторичные

ИНФЕКЦИОННЫЙ БОЛЕЗНЬ

ИММУНОЛОГИЯ - Глава девятнадцатая

ИММУНОДЕФИКАЦИЯ

Абдул Гаффар, тел.D.
Почетный профессор патологии, микробиологии и иммунологии
Университет Южной Каролины

ОБУЧЕНИЕ ЗАДАЧИ

Познай первичные и вторичные иммунодефициты

Знать иммунодефициты при СПИДе и другие состояния

ИММУНОДЕФИКАЦИЯ

Иммунодефицит неспособность иммунной системы защитить от болезней или злокачественных новообразований.

Первичный иммунодефицит вызван генетическими или пороками развития в иммунной системе. Эти дефекты присутствуют при рождении, но могут проявиться позже в жизни.

Вторичным или приобретенным иммунодефицитом является потеря иммунная функция в результате воздействия возбудителей болезней, окружающей среды факторы, иммуносупрессия или старение.

Знай майор первичные иммунодефициты и их особенности

Понять связь между местом поражения и возникающим иммунодефицитом

Познай диагностические тесты на разные иммунодефициты

ПЕРВИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИКАЦИЯ

Первичные иммунодефициты наследственные дефекты иммунной системы (рисунок 1).Эти дефекты могут быть в специфические или неспецифические иммунные механизмы. Они классифицированы на Основа сайта поражения в развитии или дифференцировке путь иммунной системы.

лиц с иммунодефициты подвержены различным инфекциям и типу инфекции зависит от характера иммунодефицита (таблица 1).

Специфическая иммунная система

Есть множество иммунодефициты, возникающие в результате дефектов дифференцировки стволовых клеток и может включать Т-клетки, В-клетки и / или иммуноглобулины разных классы и подклассы (Таблица 2).

Дефект раннего кроветворения который включает в себя стволовые клетки приводит к ретикулярной дисгенезия, который приводит к общие иммунные дефекты и последующая подверженность инфекциям. это состояние часто смертельно, но очень редко. Это можно успешно лечить пересадка костного мозга.

Лимфоидная линия иммунодефицит
Если лимфоидные клетки-предшественники дефектны, то и Т, и В клеточные линии поражаются и приводят к тяжелым сочетанным иммунодефицит (SCID).Младенцы страдают от повторных инфекций особенно из-за условно-патогенных микроорганизмов (бактериальных, вирусных, микотических и простейших) инфекции).

Примерно у 50% пациентов с SCID, иммунодефицит х-связан, тогда как в другой половине дефицит аутосомно. Оба характеризуются отсутствием Т-клеток и В клеточный иммунитет и отсутствие (или очень низкое количество) циркулирующих Т и В лимфоциты. На рентгеновских снимках тени тимуса отсутствуют.

Тяжелый SCID, связанный с x происходит из-за дефекта в гамма-цепи IL-2, также общего с IL-4, -7, -11 и 15, все из которых участвуют в пролиферации лимфоцитов и / или дифференциация.Аутосомные SCID возникают в основном из-за дефектов в аденозин-деаминаза (ADA) или пуриновая нуклеозид-фосфорилаза (PNP) в результате чего происходит накопление генов dATP или dGTP, и вызывают токсичность для лимфоидных стволовых клеток.

Другие генетические дефекты, приводящие к SCID, включают дефекты для RAG1, RAG2 и IL-7-альфа. Если есть подозрение на SCID, пациент не должен получать живую вакцину, так как это приведет к прогрессирующее заболевание.

Диагноз основан на подсчет Т- и В-клеток и измерение иммуноглобулина.Тяжелая форма комбинированный иммунодефицит можно лечить с помощью трансплантации костного мозга (см. МНС и трансплантация). В последнее время у пациентов с аутосомной SCID с ADA дефицит лечили ретровирусным вектором, трансфицированным ген с некоторым успехом.

SCID включает в себя несколько расстройства

Активация рекомбиназы гены
Пациенты, имеющие как T, так и B клеточный дефицит лишен генов, активирующих рекомбиназу (RAG1 и 2), которые ответственный за перестройку T-клеточного рецептора и гена иммуноглобулина.Эти пациенты атимичны и диагностируются путем изучения рецептора Т-клеток (TCR) перегруппировка генов. Дефекты в В-клетках не наблюдаются в ранние сроки младенческая жизнь из-за пассивных антител, полученных от матери. НК клетки нормально у этих пациентов. Это аутосомно-рецессивный признак.

CD3 цепь
У некоторых пациентов с ТСИД Т-клетки может присутствовать, но функционально неисправен из-за недостатка передача сигналов опосредуется цепью CD3, которая связана с TCR.

Рецептор интерлейкина-2
Рецептор интерлейкина-2 общий гамма-цепь (IL-2Rγc) может отсутствовать у пациентов, тем самым предотвращая передача сигналов IL-2 и другими цитокинами, которые действуют как факторы роста. это приводит к дефекту пролиферации Т-клеток, В-клеток и NK-клеток. Это аутосомно-рецессивный признак.

Аденозин-деаминаза
Аденозин-деаминаза (ADA) фермент, ответственный за превращение аденозина в инозин.Дефицит ADA приводит к накопление аденозина, что приводит к выработке токсичных метаболиты, которые мешают синтезу ДНК. у пациентов есть дефекты T, B и NK клеток.

SCID являются аутосомно-рецессивными черты и можно лечить с помощью генной терапии или трансплантации стволовых клеток.

Т-клеточные нарушения влияют как на клеточные, так и на гуморальный иммунитет делает пациента восприимчивым к вирусным, простейшим и грибковая инфекция.Вирусные инфекции, такие как цитомегаловирус и ослабленная корь в вакцине может быть смертельным для этих пациентов.

Синдром ДиДжорджа (синдром удаления 22)
This наиболее четко определенный Т-клеточный иммунодефицит и также известен как врожденная аплазия / гипоплазия тимуса или иммунодефицит с гипопаратиреоз. Синдром связан с гипопаратиреозом, врожденный порок сердца, низко посаженные зазубренные уши и рот в форме рыбы.Эти дефекты являются результатом ненормального развития плода (3-й и 4-й глоточный мешок) в течение 6-го до 10 неделя беременности, когда паращитовидная железа, тимус, губы, уши и дуга аорты формируется. Никакая генетическая предрасположенность не ясна и не у всех Джорджа синдром младенцев имеют аплазию тимуса. Трансплантат тимуса, взятый из раннего Плод (13 - 14 недель беременности) может быть использован для лечения. Старые трансплантаты может привести к реакции GVH. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом DiGeorge, живые вакцины могут вызывать прогрессирующие инфекции.

Синдром ДиДжорджа является аутосомно-доминантным (рисунок 2) и есть вызвано делецией в 22 хромосоме (рисунок 3). Удаления имеют переменный размер но размер не коррелирует с тяжестью заболевания. Примерно в 6% случаев, микроделеция хромосомы 22 наследуется, но в большинстве случаев результат с de novo удаление, которое может быть вызвано факторами окружающей среды. Пациенты могут лечиться с помощью тимусного трансплантата.

ПРЕЗЕНТАЦИЯ

педиатрический Патология
Синдром ДиДжорджа
24-дневный доношенный младенец с судорогами
(Департамент патологии, Университет Питтсбурга)

Рисунок 3
Удаление генов при синдроме ДиДжорджа может быть визуализировано с помощью флуоресцентного сигнал только на одной из двух копий хромосомы 22
Дэвид Ян Уилсон, Университет Ньюкасла на Тайне - NIH

Т-клеточных дефицитов с переменная степень дефицита B-клеток

атаксия-телеангиэктазия
Атаксия-телеангиэктазия является дефицит Т-клеток, связанный с отсутствием координации движение (атаксия) и расширение мелких кровеносных сосудов области лица (телеангиэктазия).Т-клетки и их функции снижены в разной степени. B-ячейки и концентрации IgM являются нормальными или низкими. IgG часто снижается и IgA значительно снижается (в 70% случаев). Есть высокая Заболеваемость, особенно лейкемии, у этих пациентов. дефекты возникают из-за поломки в хромосоме 14 на сайте TCR и immuinoglobulin гены тяжелых цепей.

Wiskott-Aldrich Синдром
Синдром Вискотта-Олдрича синдром связан с нормальным количеством Т-клеток со сниженным функции, которые становятся все хуже и хуже.Концентрации IgM снижается, но уровень IgG в норме. Оба уровня IgA и IgE повышены. У мальчиков с этим синдромом развивается тяжелая экзема, петехия (из-за тромбоцитов дефект и тромбоцитопения). Они плохо реагируют на полисахарид антигены и склонны к гнойная инфекция. Вискотта-Олдрича синдром является X-сцепленным расстройством (рисунок 4) из-за дефекта в цитоскелете гликопротеин, CD43.

MHC дефицит (голый лейкоцит синдром)
Ряд случаев иммунодефицита имеют было описано, в котором есть дефект в MHC класса II ген белка трансактиватора (CIITA), что приводит к отсутствию молекул MHC класса II на их APC.Поскольку положительный отбор клеток CD4 в тимус зависит от присутствия этих молекул MHC, у этих пациентов имеют меньше клеток CD4 и склонны к инфекции. Есть также люди которые имеют дефект в своем гене, связанном с транспортным белком (TAP), и следовательно, не выражают молекулы МНС класса I и, следовательно, являются дефицит CD8 ⁺ Т-клеток.

Расстройства лимфоцитов B

Есть ряд заболеваний в котором номера и функции T-ячеек нормальные: номера B-ячеек могут быть низкий или нормальный, но уровень иммуноглобулина низкий.

Временная гипогаммаглобулинемия
У детей при рождении уровень IgG сопоставим с уровнем матери. Поскольку период полураспада IgG составляет около 30 дней, его уровень постепенно снижается, но на три месячного возраста нормальные дети начинают синтезировать свои собственные IgG. В некоторых младенцы, однако, синтез IgG может не начаться, пока им не исполнится 2-3 года старый.Эта задержка объясняется плохой помощью Т-клеток. Это приводит к преходящий дефицит IgG, который можно лечить гамма-глобулином.

Общая переменная гипогаммаглобулинемия (поздняя гипогаммаглобулинемия)
люди имеют дефицит IgG и IgA во 2-м или 3-м десятилетие их жизни, потому что B-клетки не могут дифференцироваться в плазматические клетки. Эти пациенты восприимчивы к различным гнойным бактериям и кишечные простейшие.Их следует обрабатывать специально подготовленными гамма-глобулин для внутривенного введения.

IgA дефицит
IgA дефицит является наиболее распространенным из всех иммунодефицитов (1/700 всех Кавказцы) и вытекает из дефекта переключения классов. Около 20% людей с дефицитом IgA также имеют низкий IgG. IgA-дефицитные пациенты очень восприимчивы к желудочно-кишечному тракту, глазу и носоглоточные инфекции. Пациенты с дефицитом IgA имеют высокий заболеваемость аутоиммунными заболеваниями (особенно типа иммунного комплекса) и лимфоидные злокачественные новообразования.Анти-IgA-антитела (IgG) обнаруживаются в 30-40 процент пациентов, которых не следует лечить γ-глобулинами. Лабораторный диагноз основан на измерении IgA.

Избирательный дефицит IgG
Дефицит различных подклассов IgG были найдены. Эти пациенты подвержен гнойным инфекциям.

Х-сцепленный гипер-IgM иммунодефицит
Физические лица с этим типом иммунодефицита имеют низкие концентрации IgA и IgG с аномально высоким уровнем IgM.Эти пациенты не могут переключиться от IgM до других классов, что связано с дефектом в CD40L на их клетки CD4. Они очень восприимчивы к гнойной инфекции и следует лечить с помощью внутривенных гамма-глобулинов.

Неспецифическая иммунная система - ДЕФЕКТЫ В МИЕЛОИДНОЙ ЛИНИИ

Первичные иммунодефициты неспецифическая иммунная система включает дефекты фагоцитов и NK-клеток и система дополнения.

Врожденный агранулематоз
У пациентов наблюдается снижение количества нейтрофилов. Это связано с дефект дифференцировки миелоидных клеток-предшественников в нейтрофилы. Эти пациенты лечатся гранулоцитарно-макрофагальной колонией стимулирующий фактор (GM-CSF) или G-CSF.

Дефекты фагоцитов система
Дефекты фагоцитарных клеток (числа и / или функции) может привести к повышенной восприимчивости к Разнообразие инфекций.

Циклическая нейтропения
Это отмечен низким количеством циркулирующих нейтрофилов примерно каждый три недели. Нейтропения длится около недели, в течение которой пациенты подвержены инфекции. Похоже, дефект связан с регулирование производства нейтрофилов.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)
КГД характеризуется выраженным лимфаденопатия, гепато-спленомегалия и хронические дренирующие лимфатические узлы.Лейкоциты имеют слабое внутриклеточное уничтожение (фигура 5) и слабый респираторный взрыв. В У большинства этих пациентов дефицит обусловлен дефектом НАДФН оксидаза (цитохром В ₅₅₈ : gp91 ^фокс или редко gp22 ^фокс ) или другие кофакторные белки (gp47 ^фокс , gp67 (, ^{, фокс (} ()), которые участвуют в фагоцитарном дыхании лопнуть. Эти пациенты могут быть диагностированы на основе плохого Nitroblue снижение тетразолия (NBT), которое является мерой респираторного взрыва.Интерферон-гамма-терапия прошла успешно.

Синдром Чедьяка-Хигаси
Синдром Чедиака-Хигаси отмечен уменьшение (более медленная скорость) внутриклеточного уничтожения и хемотаксического движения сопровождается невозможностью слияния фагосом и лизосом и протеиназы дефицит.Гигантские лизосомы (внутриклеточные гранулы) часто видны (рисунок 6). Дыхательный взрыв в норме. Сопровождающие дефекты NK-клеток и тромбоцитов и неврологических расстройств не отмечено.

Расстройства системы комплемента

дополняют аномалии также привести к повышенной восприимчивости к инфекциям. Есть генетические Недостатки различных компонентов системы комплемента, наиболее серьезные из которых дефицит С3 которые могут возникнуть из-за низкого синтеза C3 или дефицита фактора I или фактора ЧАС.

ВТОРИЧНЫЕ (ПРИОБРЕТЕННЫЕ) ИММУНОДЕФИКАЦИИ

Иммунодефициты, связанные с инфекциями
Бактериальные, вирусные, простейшие, Гельминтоз и грибковые инфекции могут привести к B-клеткам, T-клеткам, PMN и дефицит макрофагов. Наиболее выдающимся среди них является приобретенный синдром иммунодефицита (СПИД).Вторичные иммунодефициты также видно при злокачественных новообразованиях.

Иммунологические нарушения в СПИД
Все приобретенные иммунодефициты были преодолены СПИДом, который вызван вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) -1. Этот вирус был впервые обнаружен в 1981 году у пациентов были обнаружены грибковые инфекции с оппортунистическими организмы, такие как Pneumocystis carinii и другие случаи с опухолью кожи, известной как саркома Капоши.Есть два основных типы ВИЧ: ВИЧ-1 и 2, первый из которых часто встречается в северной америке. ВИЧ передается половым путем, заражается кровь и жидкости организма, а также от матери к потомству. ВИЧ - это ретровирус с РНК, который транскрибируется обратно к ДНК с помощью обратной транскриптазы (RT) после входа в клетку. ДНК интегрируется в геном клетки как провирус, который реплицируется вместе с клеткой. ВИЧ-1 не реплицируется у большинства других животных, но заражает шимпанзе, но не вызывает у них СПИД.Тяжелая форма комбинированные иммунодефицитные мыши (SCID), восстановленные человеком лимфоциты могут быть заражены ВИЧ-1. Вирион ВИЧ-1 состоит из вируса оболочка, состоящая из внешнего липидного бислоя клетки-хозяина, в которой встроенные гликопротеины, состоящие из трансмембранного gp41 вместе с связанный gp120. Gp120 связывает CD4, экспрессируемый на клетках-хозяевах. Внутри вирусной оболочки находится вирусное ядро ​​или нуклеокапсид, состоящий из слоя матричного белка, состоящего из p17 и внутреннего капсида, состоящего из из 24Вирусный геном состоит из двух одноцепочечных молекул РНК связаны с двумя молекулами RT, а также другими ферментами, включая протеаза и интегразы.

Цикл репликации и мишени терапии
Вирус прикрепляется к молекуле CD4 на Th клетках, моноцитах и дендритные клетки через gp120 ВИЧ. Для ВИЧ-инфекции, корецептор не требуется. Ко-рецептор представляет собой рецептор хемокинов такие как CXCR4 или CCR5. CCR5, экспрессируемый преимущественно на макрофагах, и CXCR4 на CD4 + T-клетках служат корецепторами для ВИЧ-инфекции.После слияния оболочки ВИЧ и мембраны хозяина, Нуклеокапсид поступает в клетку. RT синтезирует вирусную ДНК, которая транспортируется в ядро, где он интегрируется с клеточной ДНК в форма провирусы. Провирус может оставаться латентным, пока клетка активируется, когда провирус также подвергается транскрипции. Вирионы, состоящий из транскрибированной вирусной РНК и белков, производятся. Эти зародыши из мембраны клетки-хозяина, откуда они приобретают конверт.Таким образом, были разработаны терапевтические агенты, которые нацелены проникновение вируса и слияние, а также служат RT, протеазы и ингибиторы интегразы. Высокоактивная антиретровирусная терапия является коктейль из 3 или более таких агентов.

Иммунологические изменения
Вирус размножается быстро и в течение примерно двух недель у пациента может развиться лихорадка. Увеличивается вирусная нагрузка в крови значительно и достигает пика через два месяца, после чего происходит внезапное снижение из-за скрытого вируса, обнаруженного в зародышевых центрах лимфатический узел.ЦТЛ развиваются очень рано, тогда как антитела могут быть обнаружен между 3 - 8 неделями. CTL убивает Th клеток около 4 - 8 недели приводит к уменьшению CD4 + Т-клеток. Когда количество CD4 + Т-клеток уменьшается ниже 200 на куб. мм, развивается полномасштабный СПИД.

Иммунотерапия
Существует несколько препятствий на пути развития эффективного ВИЧ вакцины.

• Ослабленная вакцина мая вызвать болезнь

• CD4 + Т-клетки могут быть уничтожен вакциной

• Антигенная вариация ВИЧ

• Низкая иммуногенность Вирус путем подавления молекул МНС

• Отсутствие моделей животных

• Отсутствие тестов in vitro

Следующие реагенты были рассмотрены при разработке вакцин

• Иммунизация с делеция мутантов для снижения патогенности

• Вакцинация с рекомбинантные белки

• Гены, кодирующие белки введенные в вирусные векторы могут быть использованы для вакцинации

• Хемокины, которые конкурировать за корецепторы

• Ил-2 для повышения Th клетки.

Подробнее о ВИЧ и СПИДе иди сюда

Иммунодефициты, связанные со старением
К ним относятся прогрессирующее уменьшение коры тимуса, гипоклеточность и уменьшение в размере тимуса, снижение функции клеток-супрессоров и, следовательно, увеличение аутореактивности, снижение функций клеток CD4. По функции контрастных В-клеток могут быть несколько повышены.

Иммунодефициты, связанные со злокачественными новообразованиями и другими заболеваниями
дефицита В-клеток были отмечается при множественной миеломе, Макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфоцитарный лейкоз и хорошо дифференцированные лимфомы.Болезнь Ходжкина и запущенные солидные опухоли связаны с нарушением функций Т-клеток. Большинство химиотерапевтических средств, используемых для лечения злокачественных новообразований, также иммунодепрессивное.

Другие условия, при которых возникают вторичные иммунодефициты: серповидноклеточная анемия, диабет сахар, белковая недостаточность калорий, ожоги, алкогольный цирроз, ревматоидный артрит, почечная недостаточность, и др. .

Вернуться в раздел иммунологии микробиологии и иммунологии On-line

Последнее изменение этой страницы Суббота, 2 апреля 2016 г.
Страница поддерживается Ричард Хант