Катастрофический антифосфолипидный синдром


Антифосфолипидный синдром

Присоединяйтесь к нам в социальных сетях! Общайтесь и задавайте свои вопросы нашим специалистам.

Антифосфолипидный синдром (АФС) является аутоиммунным процессом не воспалительного генеза.

При этом процессе иммунные клетки вырабатывают антитела, направленные на уничтожение фосфолипидов – структурные образования сосудистых и нервных клеток, а также мембран тромбоцитов.

Особую опасность представляют осложнения антифосфолипидного синдрома у беременных — мертворождение, преждевременные роды, выкидыши, тяжелая форма преэклампсии.

Различают такие виды данной патологии:

  • катастрофический АФС – тромбообразование в разных органах за короткий срок (до семи часов);
  • первичный – без проявлений красной волчанки или сопутствующих инфекционных болезней;
  • вторичный – на фоне системной волчанки;
  • синдром без специфических антител;
  • АФС, проявляющийся симптомами, характерными для других форм тромбофилий.

Виды АФС, обусловленные наличием или отсутствием антифосфолипидных антител:

  • серопозитивная форма – в крови помимо специфических антител выявлен волчаночный антикоагулянт;
  • серонегативная форма – отсутствие волчаночного антикоагулянта, отсутствие антител к кардиолипину.

Диагностика антифосфолипидного синдрома и его формы возможна только в условиях современной лаборатории, оснащенной высокочувствительным техническим оборудованием и высококачественными реагентами.

Причины антифосфолипидного синдрома

Причины антифосфолипидного синдрома первичной формы, как и любых других аутоиммунных заболеваний, не установлены. Современным ученым удалось выделить группу факторов, при воздействии которых вероятность развития болезни повышается.

К основным из них относятся:

  • генетический фактор — наличие заболевания у родственников сопряжено с повышенным риском патологии у женщины;
  • бактериальные инфекции, вызванные стрептококками, стафилококками, туберкулезной бациллой;
  • вирусные инфекции: ВИЧ, цитомегаловирус, гепатит, вирус Эпштейн-Барр, инфекционный мононуклеоз и другие;
  • аутоиммунные состояния: волчанка, узелковый периартериит, тромбоцитопеническая пурпура, склеродермия и другие;
  • ревматоидный артрит;
  • злокачественные новообразования;
  • продолжительный прием определенных медикаментов: психотропная группа, оральные противозачаточные средства, интерфероны.

Здесь нужно понимать, что наличие одного или даже нескольких из вышеперечисленных факторов не является диагностическим критерием, но пациентам из группы риска следует более внимательно относиться к своему здоровью.

Признаки и симптомы антифосфолипидного синдрома

Клинические признаки всех форм АФС обусловлены тромбозом. Симптомы антифосфолипидного синдрома зависят от локализации процесса, размера и вида сосуда, скорости развития тромбоза.

При поражении мелких сосудов симптомы антифосфолипидного синдрома развиваются медленно, постепенно прогрессируют, напоминают поражение органа хроническим воспалительным процессом. При поражении крупных сосудов функция соответствующего органа нарушается резко, что приводит к катастрофическим изменениям.

Проявления при поражении определенных органов и систем:

  • нижние конечности: отеки, болезненность, гиперемия, изъязвления, гангрена;
  • нервная система: энцефалопатия, мигрень, тугоухость, нейропатия, парестезия, амнезия и микроинсульт;
  • сердце: кардиомиопатия, гипертония и инфаркт;
  • почки: признаки почечной недостаточности;
  • печень: симптомы портальной гипертензии;
  • кожа: синюшная сеточка, сыпь и гангрена пальцев;
  • беременность: отслойка плаценты и самопроизвольный аборт.

Редко поражаются сосуды легких, желудка или кишечника.

При поражении нижних конечностей пациенты жалуются на интенсивную боль в ногах, которая усиливается после физической нагрузки и уменьшается после отдыха. Некоторые больные отмечают усиление болевых ощущений при опущении конечностей ниже уровня головы. Кожа ног бледная, иногда — синюшная, на ощупь — холодная, при хроническом, медленно развивающемся процессе заметны трофические изменения.

При поражении центральной нервной системы больные жалуются на приступы головных болей. Боль чаще всего боль локализуется в правой или левой половине головы, интенсивная, усиливается от малейшего шума или даже света. Иногда приступам предшествуют слуховые или зрительные галлюцинации, вспышки света перед глазами.

О развитии энцефалопатии говорят забывчивость, невозможность сориентироваться на месте и во времени, головокружение, снижение когнитивных возможностей. Интеллектуальные задачи, с которыми пациент раньше справлялся без проблем, становятся непосильными. В конечностях или на определенных участках тела снижается чувствительность, появляется ощущение покалывания, ухудшается переносимость низких температур.

При поражении сердечно-сосудистой системы отмечаются повышенное артериальное давление, периодические боли в сердце. Несмотря на адекватную терапию, у больного происходят сердечно-сосудистые катастрофы — инсульты и инфаркты.

Почечная недостаточность развивается постепенно. На начальных этапах пациенты чувствуют себя удовлетворительно. При значительном нарушении функции появляются тошнота, рвота, общая слабость, головокружение, уменьшается количество мочи. В крови значительно повышается уровень креатинина и мочевины — основных показателей азотистого обмена, которые в норме выводятся почками.

О поражении печени свидетельствуют скопление жидкости в животе, чувство тяжести и боль в правом подреберье, горечь во рту. Возможно развитие желтухи.

Беременные женщины — особенная категория больных АФС. Выносить и родить здорового ребенка без адекватной сопроводительной терапии таким пациенткам практически невозможно. В большинстве случаев у женщин диагностируется замершая беременность на ранних сроках и самопроизвольные выкидыши. Даже если беременность не прервалась на раннем сроке, очень высока вероятность преждевременных родов, внутриутробной гибели плода и преждевременной отслойки плаценты.

Диагностика антифосфолипидного синдрома

Диагностика антифосфолипидного синдрома включает оценку клинических проявлений, данные лабораторных и визуальных исследований.

Верность диагноза зависит от наличия саппоровских критериев, включающих:

  • эпизоды тромбоза, даже единственный эпизод;
  • патология беременности;
  • смерть нормально развивающегося плода до десятинедельного срока;
  • преждевременная родовая деятельность;
  • два и более выкидыша;
  • наличие антикардиолипиновых антител;
  • выявление волчаночного антикоагулянта.

Диагноз «антифосфолипидный синдром» считается достоверным, если у человека дважды выявили минимум по одному клиническому и лабораторному критерию.

Лабораторная диагностика антифосфолипидного синдрома считается достоверной при соблюдении таких условий:

  • умеренно повышенный или высокий уровень антител к кардиолипину определяется дважды. Минимальный интервал между обследованиями — 12 недель;
  • тест на волчаночный антикоагулянт в плазме крови проводится дважды, с интервалом в 6 недель. Диагноз «антифосфолипидный синдром» подтверждается, если оба исследования продемонстрировали положительные результаты.

Кроме того, нужно установить факт удлинения фосфолипидзависимой фазы свертывания плазмы. С этой целью применяется ряд специализированных тестов. При смешивании плазмы больного с плазмой здорового человека результаты тестов не изменяются, тогда как при добавлении фосфолипидов показатели нормализуются.

Кроме того, при подозрении на АФС следует исключить другие коагулопатии, которые характеризуются похожими симптомами и лабораторными показателями.

Лечение антифосфолипидного синдрома

Лечение антифосфолипидного синдрома нацелено на снижение рисков тромбообразования, заключается в пожизненном приеме антикоагулянтов. Поскольку причины синдрома неизвестны, то и единых протоколов лечения данного заболевания на сегодняшний день нет.

Основная цель терапии — нормализация работы свертывающей системы крови, предотвращение осложнений антифосфолипидного синдрома, предупреждение повторных эпизодов заболевания. С этой задачей успешно справляется варфарин — непрямой антикоагулянт. Эффективную дозу подбирают индивидуально, ориентируясь на лабораторные показатели свертывания крови. Беременным варфарин противопоказан, так как препарат приводит к формированию врожденных пороков у плода. Женщинам, вынашивающим ребенка, рекомендуют прием низких доз аспирина в комбинации с низкомолекулярными гепаринами. Данные препараты обладают высокой эффективностью, при минимальной вероятности развития осложнений. Данная терапия продолжается в послеродовом периоде. Доза препаратов, длительность лечения определяется индивидуально, в зависимости от наличия и исхода предыдущих беременностей, эпизодов беременности в анамнезе.

Глюкокортикоиды и цитостатические средства назначаются только при наличии системных воспалительных заболеваний соединительной ткани. То есть, препараты этих групп нужны для лечения основного заболевания.

По показаниям подбирают симптоматическую терапию — обезболивающие, противовоспалительные, средства, улучшающие реологические свойства крови и состояние стенок кровеносных сосудов.

Профилактика антифосфолипидного синдрома

Профилактика антифосфолипидного синдрома остается очень сложной проблемой. Это объясняется особенностями механизма развития и разнообразностью клинических проявлений.

Первичная профилактика антифосфолипидного синдрома заключается в устранении тех факторов риска, на которые можно повлиять:

  • уровень артериального давления;
  • показатели жирового обмена;
  • курение;
  • активность системных воспалительных заболеваний соединительной ткани, в частности, системной красной волчанки;
  • инфекционные процессы с латентным характером течения;
  • психоэмоциональные стрессы.

Особое внимание следует уделить режиму дня, питанию. Пациентам из группы риска категорически противопоказаны как физические, так и умственные переутомления. Больных обучают планировать труд и отдых, эффективно восстанавливать силы. Из рациона следует исключить алкогольные напитки, ограничить острые, пряные блюда, жирную, жареную пищу. Пациентам следует употреблять как можно больше овощей, фруктов, нежирные сорта мяса и рыбы.

Медикаментозная профилактика тромбозов заключается в пожизненном приеме препаратов, препятствующих образованию тромбов.

Так как антифосфолипидный синдром — это неизлечимое заболевание, все пациенты должны находиться под непрерывным диспансерным наблюдением. Регулярные медицинские осмотры и лабораторная диагностика помогут проконтролировать активность основной патологии, минимизировать воздействие неблагоприятных факторов, вовремя выявить рецидив, назначить необходимое лечение. Такой подход значительно снижает вероятность тяжелых осложнений, улучшает прогноз для жизни и здоровья пациента.

Запишитесь в клинику «АльтраВита», где вам проведут всестороннюю диагностику, назначат грамотное лечение антифосфолипидного синдрома. У нас есть специалисты, которые занимаются изучением этой патологии. Они постараются помочь вам, используя результаты последних исследований. Учреждение укомплектовано всем необходимым для качественного диагностического и лечебного процесса. Существенное преимущество клиники — отсутствие очередей, приятная атмосфера, приветливый персонал.

altravita-ivf.ru

Катастрофический антифосфолипидный синдром в акушерской практике

© А. Д. макацария, в. о. Бицадзе, Д. Х. Хизроева

катастрофический антифосфолипидный синдром в акушерской практике

МГМУ им. и. м. Сеченова

УДК: 618.3-008.6

■ Катастрофический — наиболее тяжелая форма антифосфолипидного синдрома, проявляющаяся множественными микротромбозами микроциркуляторного русла жизненно важных органов

и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител. Тромботическая микроваскулопатия лежит в основе мультиорганной недостаточности и клинически это проявляется нарушениями центральной нервной системы, надпочечниковой недостаточности, развитием ОРДС. КАФС является состоянием угрожающим жизни, поэтому требует неотложной терапии. Оптимального лечения КАФС не разработано. КАФС представляет общемедицинскую проблему. Приводится описание 6 пациенток с катастрофической формой антифосфолипидного синдрома (КАФС), наблюдавшихся с 2001 по 2012 год. Обсуждаются молекулярные механизмы патогенеза и разнообразные акушерские и не акушерские проявления КАФС. Описывается первый в мире случай ведения беременности и родов у женщины, перенесшей в анамнезе КАФС. Описаны пути профилактики КАФС.

■ Ключевые слова: беременность; беременности осложения; антифосфолипидный синдром; тромбозы.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС, синдром Ашерсона) является наиболее тяжелой формой антифосфолипидного синдрома (АФС). Он проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием синдрома полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител (АФА) [1, 17]. Этот синдром носит имя синдрома Рональда Ашерсона, который в 1992 г. впервые ввел в клиническую практику термин КАФС [6]. Хотя КАФС развивается менее чем у 1 % из всех пациентов с АФС, он является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии. Летальность при КАФС достигает 50 % [3]. Несмотря на то, что изучению КАФС в последние годы уделяется пристальное внимание, часто КАФС не диагностируется и, следовательно, не применяются рекомендуемые методы терапии. Ведущей задачей на настоящее время становится изучение этиологии и патогенеза этого состояния.

Диагностика КАФС

Большое значение для понимания патогенеза КАФС сыграло учреждение в 2000 году на Европейском форуме по антифосфолипидным антителам и антифосфолипидному синдрому международного регистра КАФС, который представлен в свободном доступе в Интернете (http://www.med. ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM). На июнь 2010 года регистр содержал информацию о 282 пациентах, перенесших КАФС.

Для облегчения диагностики КАФС и возможности как можно более раннего начала терапии возникла необходимость в стандартизации диагностических критериев КАФС.

Критерии классификации КАФС

10-й Международный Конгресс по антифосфолипидному синдрому в г. Таормина (Сицилия, 2002) [5].

1. Клинические проявления окклюзии сосудов трех или более органов и систем органов.*

2. Развитие клинических проявлений одновременно или с промежутком не более 1 недели.

3. Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра, по меньшей мере, в одном органе.**

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Серологическое подтверждение наличия АФА (волчаноч-ный антикоагулянт (ВА) и/или актикардиолопины (аКЛ) и/ или антитела к бета2-гликопротеину I (анти-р2^Р1)).***

* Диагноз тромбоза почечных сосудов устанавливается при увеличении уровня креатинина в сыворотке в 2 раза, артериальной гипертензии >180/110 мм рт. ст., протеинурии > 500 мг/сутки. ** При гистологическом исследовании выявляется тромбоз, хотя может

обнаруживаться и васкулит. *** Если ранее диагноз АФС не ставился, для серологического подтверждения необходимо выявление АФА, по меньшей мере, в 2 случаях с интервалом не менее 6 недель (не обязательно во время клинических проявлений).

Диагнозу КАФС соответствует наличие всех 4 указанных критериев.

Диагноз КАФС оценивается как вероятный при обнаружении:

1. всех 4 критериев с вовлечением 2 органов или систем органов;

2. всех 4 критериев при невозможности лабораторного подтверждения наличия АФА по истечении 6 недель после получения первых положительных лабораторных результатов (в случае ранней смерти пациента с неустановленным ранее диагнозом АФС);

3. 1, 2, 4 (если окклюзию мелких сосудов невозможно подтвердить гистологически);

4. 1, 3, 4 (если третий эпизод развивается позже одной недели, но в течение первого месяца после вторичного поражения, несмотря на анти-коагулянтную терапию).

К сожалению, большое количество случаев КАФС не фиксируется ввиду недостаточной серологической диагностики и отсутствия знакомства врачей с данной патологией.

Клинические проявления КАФС

КАФС в 50 % случаев развивается на фоне первичного АФС, у 14 % пациентов — вторично при системной красной волчанке (СКВ), а у 3 % — на фоне других заболеваний соединительной ткани (ревматоидный артрит, склеродермия, системный некротизирующий васкулит). КАФС развивается как у женщин, так и мужчин, и хотя у женщин он наблюдается в 2 раза чаще, течение и исходы хуже у мужчин. Средний возраст пациентов составляет 37 лет (от 7 до 76 лет). В 45 % случаев КАФС является первым проявлением заболевания.

При КАФС за короткий промежуток времени (в течение недели) происходит развитие множественных тромбозов различных органов. В противоположность некатастрофическому АФС наблюдается множественная окклюзия сосудов мелкого калибра (хотя могут вовлекаться и более крупные сосуды). Помимо КАФС, синдром тромботической микроангиопатии характерен для тромботической тромбоцитопенической пурпуры, гемолитико-уремического синдрома, ДВС-синдрома и НЕLLP-синдрома. Для КАФС наиболее характерны почечные, легочные, церебральные и гастроинтестинальные тромбозы. Часто встречаются атипичные для АФС тромбозы: надпочечниковые, селезеночные, тестикуляр-ные, яичниковые, кожные, тромбозы поджелудочной железы, предстательной железы; тромбозы могут лежать в основе развития бескаменного холецистита, язв ЖКТ. Некроз костного мозга является редким осложнением, которое описано у пациентов с метастатическими опухолями, ДВС-

синдромом, развившимся после радио- или химиотерапии, у пациентов с септическим шоком. Теперь этот список пополнен еще и сообщениями о развитии некроза костного мозга при КАФС. У небольшого числа пациентов с КАФС развиваются тромбозы крупных сосудов (вен нижних конечностей, тромбозы коронарных и церебральных артерий), т. е. проявления, характерные для классического АФС. Характерен рецидив тромбозов несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию.

В результате тромботической микроваскуло-патии развивается синдром острой полиорганной недостаточности. Клинически это может проявляться патологией ЦНС, включая ступор, дезориентацию, параличи, развитием надпочечниковой недостаточности (у 13 %), дыхательной недостаточности, инфаркта миокарда (у 25 %) и ЖКТ. Характерным симптомов КАФС является развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (в 25 % случаев). Обнаружение АФА в бронхоальвеолярной жидкости подтверждает аутоиммунную природу ОРДС [12]. Практически у 80 % пациентов поражаются почки с развитием почечной микроангиопатии и окклюзией мелких сосудов. Часто (в 60 % случаев) выявляются и симптомы поражения головного мозга (инсульт, транзиторные ишемические атаки, судороги, кома), однако микротромбозы сосудов головного мозга могут развиваться гораздо чаще, чем это диагностируется, и могут быть причиной развития энцефалопатии при КАФС. Более чем у половины пациентов с КАФС наблюдается поражение сердца. В большинстве случаев оно проявляется развитием аортальной и митральной недостаточности, которые могли сформироваться ранее на фоне СКВ или АФС.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

КАФС в акушерской практике

В период с 2001 по 2012 год мы выявили и обследовали 17 пациенток с КАФС. Провоцирующими факторами развития КАФС в данных ситуациях явились тяжелый гестоз, инфекция (пневмония, сепсис), оперативное вмешательство, уменьшение дозы антикоагулянтов, роды. Несмотря на терапию КАФС закончился фатально у одной пациентки, у которой полиорганная недостаточность развилась на фоне тяжелого гестоза, осложненного отслойкой плаценты. Акушерские осложнения в анамнезе были выявлены у всех 17 пациенток (100 %): синдром потери плода — у 13 пациенток, тяжелый гестоз — у 14, преждевременные роды — у 7 пациенток. У 7 пациенток отмечались тромбоэмболические осложнения в анамнезе: тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей после родов у одной пациентки и

рецидивирующий ТГВ с интервалом в 2 года на фоне приема оральных контрацептивов у другой пациентки, у 3 женщин — илеофеморальный тромбоз во время предыдущих беременностей, у 3 женщин после предыдущих преждевременных родов развился острый тромбофлебит подкожной вены бедра.

КАФС был лабораторно подтвержден у всех пациенток. ВА выявлен у всех пациенток, анти-фосфолипидные антитела (Фосфатидилсерин (ФС), фосфатидиловая кислота (ФК), фосфати-дилинозитол (ФИ), кардиолипин или дифосфа-тидилглицерол (КЛ)) обнаружены у 11 пациенток (64,7 %), анти-р2^Р1 — у 13 пациенток (76,5 %), антитела к протромбину — у двоих пациенток (11,7 %). 2 пациентки умерли от полиорганной недостаточности. У одной был дебют СКВчерез 5 лет после родов и рецидивирующих тромбозов.

У всех пациенток было проведено обследование на предмет наличия генетических форм тромбофилии. Генетические формы тромбофи-лии были выявлены у всех 15 пациенток (100 %). Обнаружены: гетерозиготная форма мутации ме-тилентетрагидрафолатредуктазы МТИЕЯ С677Т (20 %), гетерозиготная мутация в гене протромбина G20210A, полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена РА1-1 675 4G/5G РА1-1 (40 %), гетерозиготная форма полиморфизма — 455G/A гена бета-фибриногена (40 %), гомозиготная форма полиморфизма в гене тканевого активатора плазминогена ^РА (20 %), а также гетерозиготные формы полиморфизмов генов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (40 %), тромбоцитарного рецептора GPIa 807С/Т (80 %), ангиотензиногена 704С/Т (20 %). Отмечалось существенное снижение функции протеина С и менее выраженное снижение уровня антитромбина III. Мультигенные формы тром-бофилии выявлены в 60 % случаев.

Мы представляем клинический случай ведения беременности, родов и послеродового периода у пациентки с перенесенным ранее КАФС. В мировой литературе мы не встретили описания беременности у женщин, перенесших КАФС. Тем более, еще не были разработаны рекомендации по ведению гестационного процесса у пациенток с перенесенным КАФС.

Пациентка С., 23 лет обратилась за консультацией в нашу клинику 19.05.2005 при сроке беременности 10 недель.

Из анамнеза известно, что пациентку с юности беспокоят головные боли, резистентные к спазмолитикам и анальгетикам. Осенью 2003 г. возникли эпизоды резкого снижения памяти, переходящие нарушения зрения, судороги; в декабре 2003 г. на коже рук, ног, груди, живота появилось

сетчатое ливедо. В это же время развилась клиническая картина тромбоза глубоких вен правой голени: болезненность и отек в области правой голени. Были получены отрицательные результаты тестов на наличие ВА с ядом гадюки Рассела и антикардиолипиновых антител, однако в высоком титре были выявлены антитела к IgG, к Р2-гликопротеину I (90 Ед/мл при норме менее 10 Ед/мл). На основании клинической картины поражения ЦНС, тромбоза глубоких вен правой голени, наличия сетчатого ливедо и лабораторных критериев (высокие титры антител к Р2 гликопротеину I) был поставлен диагноз АФС. Проводилась терапия с применением антикоагулянтов и антиагрегантов.

В январе 2004 внезапно возникло резкое уменьшение количества мочи, развилась гематурия. Появилась болезненность в области носовой перегородки, носовые кровотечения. Был диагностирован асептический некроз головки бедренной кости. Отмечалось усиление головных болей, эпизоды дезориентации, резкое снижение памяти.

Кроме того, проявлениями системного васку-лита у данной пациентки явилось развитие синдрома Рейно, тромбоза сосудов глазного дна и слизистой оболочки носа, поражения кожи в виде сетчатого ливедо. Таким образом, у пациентки на фоне первичного АФС в течение нескольких дней развилась клиническая картина множественных тромбозов с формированием полиорганной недостаточности, включающей поражение ЦНС, развитие острой почечной недостаточности и гематурии вследствие тромботической микроангио-патии, развитие асептического некроза головки бедренной кости. В данном случае можно говорить о развитии КАФС у пациентки с первичным АФС. Критериями диагноза КАФС явилось развитие полиорганной недостаточности за короткий промежуток времени (менее одной недели) у пациентки с ранее установленным диагнозом АФС.

Проводилось лечение кортикостероидами внутрь в максимальной дозе 30 мг/сут в течение месяца, было проведено 2 сеанса «пульс»-терапии метипредом по 500 мг в течение трех дней подряд в сочетании с циклофосфаном в дозе 800 мг однократно. Назначена терапия: тромбоАСС, клексан в дозе 60 мг/сут в течение 6 недель с последующим переходом на варфарин при поддержании международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0.

В женской консультации пациентке было предложено прервать беременность в связи с наличием КАФС в анамнезе с развитием полиорганной недостаточности. Однако в связи с настойчивым желанием пациентки и ее близких сохранить беременность больная была консультирована в на-

шей клинике, специализирующейся на изучении проблем генетических тромбофилий, антифосфо-липидного синдрома, включая КАФС

При обследовании обращало на себя внимание повышение уровня D-димера до 3 мкг/мл, что в 6 раз превышает нормальные значения (0,5 мкг/мл) и свидетельствует о чрезвычайно выраженном состоянии гиперкоагуляции. Отмечалось отсутствие положительной пробы на ВА и нормальный уровень антикардиолипиновых антител. Не было выявлено антител к аннексину V и протромбину. Обнаружено повышение титра антител к ß2-гликопротеину I до 16 Ед/мл. Кроме того, было выявлено повышение уровня гомоцистеина до 30 ммоль/л при норме менее 15 ммоль/л.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При исследовании на наличие генетических форм тромбофилии мутации FV Leiden и полиморфизма гена протромбина G20210A выявлено не было. Были обнаружены гетерозиготная форма мутации MTHFR C6777T, гетерозиготная форма полиморфизма I/D в гене t-PA, гетерозиготная форма полиморфизма в гене PAI-1 (675 4G/5G), в гене бета-фибриногена (-455G/A) и в гене фактора XII, а также в гене гликопротеина GP-IIIa тромбоцитов (1565 Т/С).

Был поставлен диагноз: беременность 10 недель на фоне отягощенного анамнеза (катастрофическая форма антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью и некрозом головки бедренной кости), сочетанная форма тромбофилии (сочетание приобретенной и наследственной формы тромбофилии), гипергомоцистеинемия.

Было принято решение оценить эффективность антикоагулянтной, антиоксидатной и витаминотерапии в первом триместре беременности. Была назначена терапия: фолиевая кислота (4 мг/сут), магне В6, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, клексан под контролем уровня D-димера. Начальная доза клексана составила 60 мг/сут, а максимальная суточная доза клекса-на — 90 мг/сут. Эффективность терапии оценивалась по уровню D-димера и состояния маточно-плацентарного кровотока путем доплерографии. Уже через неделю уровень D-димера снизился до 1,5 мкг/мл. Нарушения кровотока матери и плода выявлено не было. В связи с возможным развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении проводилась постоянная оценка количества тромбоцитов. За весь период применения клексана признаков гепарин-индуцированной тромбоцито-пении отмечено не было. В связи с тем, что уже к 10-му дню терапии наблюдалось снижение уровня D-димера до нормальных значений и отсутствовали признаки патологии плода, было принято решение о пролонгировании беременности. На

фоне проводимой терапии беременность протекала благоприятно, без осложнений. На 39-40-й неделе беременности было произведено родораз-решение путем кесарева сечения. Операция прошла без осложнений, без чрезмерной кровопоте-ри. Извлечен ребенок весом 3050 г ростом 50 см, 9 баллов по шкале Апгар. За двое суток до операции доза клексана была уменьшена до 60 мг/сут. Последняя инъекция клексана была произведена за 24 часа до операции. Терапия клексаном была возобновлена через 3 часа после операции в дозе 30 мг/сут. После операции в течение 2 суток была продолжена терапия клексаном в дозе 30 мг/сут с последующим переходом на дозу 60 мг/сут в течение 6 недель с последующим переходом на вар-фарин (целевое МНО 2,0-3,0 с контролем уровня Б-димера).

патогенез КАФС

На сегодняшний день критериями антифос-фолипидного синдрома являются венозные и/или артериальные тромбозы и/или акушерские осложнения (один или более случаев внутриутробной гибели морфологически здорового плода при сроке гестации более 10 недель, один или более случаев преждевременных родов морфологически здорового плода при сроке менее 34 недель при наличии тяжелой формы гестоза или плацентарной недостаточности, 3 и более спонтанных аборта при сроке менее 10 недель беременности при отсутствие анатомических патологий матки, гормональных нарушений и хромосомных аномалий у отца и матери) в сочетании с лабораторными критериями: тром-боцитопенией, положительным тестом на волча-ночный антикоагуянт (ВА), антикардиолипиновые антитела (аКЛ) или антитела к р2-гликопротеину I (Р2^Р1) [9, 8, 32]. Антифосфолипидные антитела взаимодействуют с фосфолипидами организма не напрямую, а при участии специфических посредников. Такими посредниками служат Р2^Р1, а также протромбин, естественные антикоагулянтные факторы (протеин С, протеин S, тканевый активатор плазминогена (Ь-РА), аннексин V [13] (табл. 1).

Возникает вопрос: с чем связано мгновенное прогрессирующее развитие КАФС? Ведь долгие годы у пациентов возможна лишь бессимптомная циркуляция антифосфолипидных антител при отсутствии клинических проявлений.

Согласно так называемой теории «двойного удара», для развития распространенной микро-васкулопатии, активации эндотелия и массивного выброса цитокинов, характерных для КАФС, необходимо воздействие дополнительного биологического фактора.

Различные провоцирующие факторы выявлены более чем у 45 % пациентов с КАФС [7].

Таблица 1

Механизмы патогенетической активности АФА

Гуморальные Клеточные

Резистентность к активированному протеину С Угнетение активности протеина С и Б Нарушение баланса простациклина/тромбоксана А2 Угнетение активности антитромбина III Увеличение синтеза ингибитора активатора плазминогена РАР1 Угнетение фибринолиза Увеличение синтеза эндотелина-1 Активация системы комплемента Активация окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) Эндотелий сосудов: • апоптоз эндотелиоцитов; • экспрессия клеточных молекул адгезии; • продукция провоспалительных цитокинов (ЮТ-а, ГЬ-1Ъ, ГЬ-6), моноцитарного хемоаттрактата ^СР-1); • экспрессия тканевого фактора (ТБ); • деградация тромбомодулина; • высвобождение частиц эндотелиоцитов; • экспрессия синтетазы N0 (МОБ) Тромбоциты: активация Моноциты: индукция ТТ

В качестве такого фактора в большинстве случаев (40 %) выступает инфекция. Кроме того, провоцирующим фактором для развития КАФС могут стать хирургические вмешательства (например, гистерэктомия, кесарево сечение, холецистэкто-мия), в том числе даже небольшие (экстракция зуба, ретроградная холецистопанкреатография, кюретаж матки, биопсия), отмена антикоагулят-нов, использование некоторых лекарственных препаратов (чаще всего оральных контрацептивов), онкологические заболевания.

Большое значение имело открытие связи между антифосфолипидным синдромом и инфекционным процессом. Одним из механизмов развития КАФС может быть молекулярная мимикрия [8, 34]. Показано, что целый ряд микроорганизмов содержит в генетическом материале последовательности, гомологичные последовательностям в сайте связывания P2GPI с фосфолипидами [11]. Таким образом, в ответ на внедрение в организм инфекционного агента возможно образование антител, перекрестно реагирующих с Р2^Р! т. е. возникает реактивность по отношению к собственным структурам организма. Этот вопрос требует дальнейшего изучения в связи с широким распространением вирусных и бактериальных инфекций в популяции, в том числе и в акушерской практике. В том числе и нами было доказано, что инфекционные факторы являются причиной формирования приобретенной тромбофилии, развития эндотелиальной дисфункции, стимуляторами продукции АФА и активации коагуляции, развития хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) и системного воспаления. Эти факторы в условиях инфекций у беременных могут играть ключевую роль в развитии целого спектра акушерских осложнений, включая гестозы, фетоплацентар-ную недостаточность, задержку внутриутробного роста плода, преждевременные роды [24].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

На сегодняшний день все больше данных сви-

детельствуют о ключевой роли синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и эндотели-альной дисфункции в патогенезе КАФС. ССВО возникает не только при сепсисе; неинфекционные причины, в частности имунноопосредованное поражение органов является мощнейшим стимулом к формированию системного воспаления. Одно из проявлений ССВО — острый респираторный дистресс-синдром, который является одним из наиболее частых симптомов КАФС (обнаруживается у 25 % пациентов с КАФС). Гипотезу о том, что КАФС является проявлением системного воспалительного ответа, подтверждает наличие общих медиаторных каскадов, характерных как для сепсиса, так и для КАФС, которые активируются под влиянием массивного повреждения тканей. К таким эндогенным медиаторам относятся, прежде всего, провоспалительные цитокины — фактор некроза опухолей ТОТ-а, интерерлейкин (Щ)-1, фактор активации тромбоцитов (РАБ), вазодилати-рующие простагландины, активация комплемента и суперэкспрессия молекул адгезии на лейкоцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках.

Ключевую роль в патогенезе КАФС, также как и при ССВО, играет эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением антитроботической и противовоспалительной активности эндотелия. Активирует эндотелиальные клетки и, вероятно, способствует образованию подготовительного сигнала для КАФС комплекс иммунных стимулов, включающий цитокины (ТОТ-а, ^-1Ь, интерферон ^К^-у), компоненты комплемента (С3Ь, С3Ь и С5а, мембран-атакующий комплекс С5Ь-9) и аутоантитела. АФА обладают прокоагулянтной и провоспалительной активностью, реализуя свое влияние на гуморальном и клеточном уровне (табл. 1). Анти-р2^Р! обеспечивают транслокацию фактора транскрипции NF-kB в ядро эндоте-лиальной клетки, что приводит к активации экспрессии провоспалительных цитокинов (ТОТ-а, ^-1Ь, ^-6, ^8) и прокоагулятных факторов

(тканевого фактора (TF), ингибитора активатора плазминогена (РА1-1)) [4]. Этот механизм сходен с процессом, наблюдаемым в клетке при ее взаимодействии с компонентом клеточной стенки бактерий липополисахаридом (например, при септическом шоке). АФА так же, как и липопо-лисахариды, взаимодействуют с ЬоП-подобными рецепторами на поверхности эндотелиоцита и активируют внутриклеточный каскад р38 МАРК, TRAF6 и МуБ88, завершающийся транслокацией NF-kB в ядро.

Клиническая картина КАФС во многом напоминает декомпенсированный ДВС-синдром. В обоих случаях имеет место системная активация процессов коагуляции, развитие тромбозов микроциркуляторного русла и полиорганной недостаточности [37, 38]. Декомпенсированный ДВС-синдром выявляется примерно у 20 % пациентов с КАФС [10], что, вероятно, является отражением процессов системного воспаления. Кроме того, АФА часто обнаруживаются у пациентов с ДВС-синдромом [18]. Согласно нашему опыту, признаки хронического ДВС-синдрома развиваются во всех случаях КАФС, что обусловлено общими патогенетическими механизмами этих состояний. Так, в основе КАФС и ДВС-синдрома лежит универсальный патологический процесс — синдром системного воспалительного ответа. Как при КАФС, так и при синдроме ДВС выявляются сходные провоцирующие факторы (травма, онкологические заболевания, акушерские осложнения, инфекции), наблюдается развитие эндотели-альной дисфункции, выброс провоспалительных цитокинов и активация коагуляции. Нарушение функции антикоагулянтного пути протеина С и состояние гипофибринолиза характерно как для КАФС, так и для ДВС-синдрома [38, 33, 14]. Однако в отличие от КАФС, для ДВС-синдрома характерным является развитие геморрагических осложнений, вызванных массивных потреблением прокоагулянтных факторов и тромбоцитов. Интересно, что худший прогноз при ДВС-синдроме ассоциируется с повышенным уровнем РА1-1 и нарушением функции системы протеина С [38]. Таким образом, у пациентов с клиническими и лабораторными признаками ДВС-синдрома для определения лечебной тактики и прогноза весьма важным является определение антифос-фолипидных антител (табл. 1).

Влияние АФА на систему гемостаза проявляется в нарушении баланса между факторами свертывания, фибринолитической системой, тромбоцитами и эндотелием, снижении активности естественных антикоагулянтов, что создает условия для развития тромбофилитического состояния и развития тромботических осложнений.

Главную роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе протеина С. АФА ингибируют систему протеина С несколькими путями:

а) ингибируют формирование тромбина, который является активатором протеина С (тром-биновый парадокс);

б) ингибируют активацию протеина С через образование антител к тромбомодулину;

в) вызывают развитие приобретенной резистентности к активированному протеину С (АРС):

• через ингибирование его сборки на анионных поверхностях фосфолипидных матриц,

• через прямую ингибицию активированного протеина С,

• через ингибицию кофакторов активированного протеина С-факторов Vа и VШа;

г) антитела приводят к развитию приобретенного дефицита протеина С и/или протеина S. В норме 50 % протеина S в плазме находится в связанном состоянии с компонентом комплемента СВ4Ь и не обладает биологической активностью. АФА повышают аффинность протеина S к СВ4Ь, что может приводить к приобретенному дефициту свободных уровней протеина S. Хотя в целом снижение уровней протеинов С и S у пациентов с АФС выявляется достаточно редко, эти случаи, вероятно, очень опасны в плане тромботических осложнений. Аутоантитела, направленные против FVа, защищают его от инактивации с помощью активированного протеина С. Замедленная деградация фактора Vа обусловливает так называемый фенотип резистентности к активированному протеину С. В этом случае отсутствует истинная Лейденовская мутация, но фактор Vа, связанный с АФА, не ингибируется активированным протеином С, сохраняя свою прокоагулянтную активность. При этом нарушается не столько активация протеина С, сколько возникает резистентность к активированному протеину С.

Исследования последних лет показали, что низкие дозы тромбина преимущественно активируют протеин С. Эти и другие наблюдения привели к открытию так называемого «тромбинового парадокса»: тромбин обладает и анти- и протром-ботическими свойствами в системе гемостаза. При низких концентрациях тромбина проявляется преимущественно активация протеина С и его антитромботические свойства, тогда как при более высоких концентрациях тромбин проявляет протромботическую активность, способствуя образованию фибрина, активации тромбоцитов и факторов коагуляционного каскада V, VIII, VII, XI. Низкие концентрации тромбина циркулиру-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ют в крови здоровых людей и поддерживают исходную активацию протеина С. АФА ингибируют тромбин и, следовательно, снижают активность циркулирующего АРС.

Важный вклад в развитие тромбофилии в результате повреждения системы протеина С вносит и снижение фибринолитической активности в результате отсутствия ингибирующего влияния АРС на ингибитор активатора плазминогена РАН. Кроме того, развитие тромбофилии при АФС обусловлено снижением активности важнейшего естественного антикоагулянта антитромбина III, вероятно, вследствие нарушения его взаимодействия с гепарин- и гепаран-сульфатом в условии его конкуренции с АФА за связывание с этими компонентами мембран эндотелиальных клеток. Под действием АФА активированные эндотелиоциты экспонируют в больших количествах тканевый фактор, фактор фон Виллебранда и фибронектин, что также увеличивает свертывающий потенциал крови.

Помимо эндотелиальных нарушений одним из основополагающих механизмов тромбофи-лии при АФС является тромботическая тромбо-цитопения, сопровождающаяся гиперагрегацией тромбоцитов. Наличием тромбоцитарных тромбов у больных с АФС объясняется феномен «белого сгустка», который хирурги нередко обнаруживают у больных с АФС.

В настоящее время участие тромбоцитов в качестве мишеней АФА не вызывает сомнений. Идентификация маркеров активации тромбоцитов у большинства пациентов с АФС выявляет нарушенную регуляцию эйкозаноидов: ингиби-цию синтеза простациклина и/или повышение продукции тромбоксана А2 тромбоцитами, а также повышение уровня Р-селектина и количества микрочастиц тромбоцитов.

Тромбоцитопения при АФС по механизму развития является тромботической и иммунной. Впервые теория о механизмах тромбоцитопении была предложена Атоих. Однако иммунная тромбоцитопения встречается не только при АФС; механизмы иммунных тромбоцитопений при различных патологических состояниях во многом схожи и, возможно, универсальны. Основной момент патогенеза — возможность взаимодействия FcyR.II рецептора тромбоцита с Fc-частью антитела, что ведет к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов с реакцией освобождения и гиперагрегацией. Однако прямое взаимодействие FcyR.II рецептора с Fc-частью антитела невозможно: необходим «посредник», выступающий в качестве антигенной мишени для антитела и локализованный на поверхности тромбоцита. При различных патологических состояниях, сопровождаемых иммунной тромбоцитопенией, антигенные ми-

шени, равно как и антитела, различны. Так, при гепарин-индуцированной тромбоцитопении в качестве антигенной мишени выступает комплекс гепарин-РF4, при АФС — комплекс между сывороточным белком-кофактором (P2-GPI, протромбин, возможно, другие белки) и отрицательно заряженными фосфолипидами.

Таким образом, после слабой активации тромбоцитов (в результате уже имевшего место тромбоза в анамнезе, при вирусной, бактериальной инфекции) отрицательно заряженные фосфоли-пиды экспонируются на поверхности тромбоцитов. Фосфолипид-связывающие протеины, такие как, например, P2-GPI, слабо связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами, образуя антигенную мишень. Антифосфолипидные антитела стабилизируют эту связь путем образования комплекса с антигенной мишенью и дополнительно путем образования связи между FcyRII-рецептором и своей Fc-частью.

Большая занятость FcyRII-рецептора приводит к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов. В результате происходит запуск арахидонового каскада с образованием значительных количеств тромбоксана А2, что приводит к интенсивной необратимой внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и, следовательно, к нарушениям микроциркуляции.

Остается не ясным, почему у одних пациентов развивается типичная клиническая картина АФС (тромбозы крупных сосудов), тогда как у других наблюдается развитие прогрессирующих микротромбозов и полиорганной недостаточности, т. е. КАФС. Согласно теории «тромботиче-ского шторма» Kitchens (1998), массивное тром-бообразование влечет за собой прогрессирование тромбоза [15]. В основе этого явления лежит прогрессирующая активация образования тромбина, угнетение фибринолиза за счет PAI-1, потребление антикоагулянтных факторов: протеина C и S, антитромбина III, развитие массивного тканевого повреждения, выброса цитокинов, развитие ДВС-синдрома и системного ответа на воспаление (рис. 1). ССВО является универсальным процессом, который присутствует при различных клинических синдромах, включая сепсис, ДВС-синдром, КАФС, тромботическую тромбоцито-пеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром, гепарин-индуцированную тромбоцито-пению, для которых характерны разные патогенетические механизмы и этиологические факторы.

роль генетических форм тромбофилии в патогенезе КАФС

Помимо уже известных провоцирующих факторов КАФС (инфекция, оперативное вмеша-

Выброс провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-a)

IT ' ' PAI-1

F т

Протеин С Протеин S Антитромбин III

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Комплексы тромбин-антитомбин D-димер Фрагменты

Рис. 1. Гипотеза «тромботического шторма» (Kitchens et al., 1998)

тельство, опухоли, отмена антикоагулянтов, акушерские осложнения) роль в его развитии могут играть до сих пор неидентифицированные факторы. У 45 % провоцирующий фактор развития КАФС остается не известным. Возможно, КАФС развивается при наличии генетической предрасположенности, определяющей развитие чрезмерно сильного ответа на различные провоцирующие факторы. Так, была доказана связь аллеля Val 247 ß2-GPI с увеличением продукции и реактивности АФА [36].

Нами было описано 6 пациенток с КАФС, при этом генетические формы тромбофилии были выявлены в 100 % случаев. В этой связи представления о патогенетических механизмах КАФС и полиорганной недостаточности требуют пересмотра. Ретроспективно можно сделать вывод о возникновении КАФС у описанных пациенток на фоне генетической тромбофилии, т. е. можно говорить о ее ключевой роли в декомпенсации системы гемостаза, что клинически проявилось развитием КАФС. Наши выводы и уточнения были доложены на II конференции по антифосфолипидному синдрому в г. Тутцинг (Германия, 18-21 апреля 2005 г.) [34] и позитивно оценены ведущими специалистами в этой области, включая R. Asherson, чье имя носит КАФС. Наши выводы также согласуются с последними данными о роли мутации FV Leiden в патогенезе АФС [22]. Вместе с тем требуются дальнейшие исследования для определения роли нарушения функций антикоагулянтной системы вследствие наличия генетических форм тромбофилии (мутации FV Lеiden, протеинов C/S, дефицита антитромбина III), как факторов, усугу-

бляющих подавление антикоагулянтной системы в условиях АФС и способствующих развитию его катастрофической формы.

Доказано, что генетические тромбофилии являются ведущей причиной развития тромбоэмбо-лических осложнений и в 80 % ответственны за развитие акушерской патологии: синдрома потери плода, внутриутробной задержки роста плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, гестозов, HELLP-синдрома. Кроме того, была показана эффективность патогенетической терапии с применением низкомолекулярного гепарина (НМГ) для профилактики акушерских осложнений у пациенток с генетическими формами тромбофилии [19]. В тоже время в ряде исследований не было выявлено связи КАФС с наличием генетических форм тромбофилии (FV Leiden, мутация протромбина G20210A, MTHFR C677T) [7, 23]. Однако подобные выводы основаны на анализе достаточно узкого спектра генетических форм тромбофилии лишь у нескольких пациентов с КАФС. Наши исследования показали, что и другие формы тромбофилий могут играть роль в патогенезе КАФС [26]. Так, у последней описанной нами пациентки удалось выявить мультигенную тромбофилию, затрагивающую преимущественно фибринолитическое звено гемостаза. При этом повреждение фибри-нолитической системы у пациентки связано сразу с несколькими механизмами: дисфибриногене-мией, Хагеман-зависимым гипофибринолизом (мутация гена FXII), уменьшением активности эндогенного фибринолиза вследствие наличия наследственного дефицита t-PA и активацией экс-

прессии РА1-1 вследствие наличия полиморфизма 675 4G/5G РА1-1. Ранее было показано, что нарушение процессов фибринолиза способствует развитию тромботических осложнений при АФС. Эндотелиальная дисфункция, обусловленная циркуляцией АФА, сопровождается нарушением продукции ^РА и увеличением экспрессии РАЫ. Антифосфолипидные антитела, реагирующие с плазмином, способны связываться с ^РА и препятствовать его фибринолитической активности [20]. Кроме того, доказана роль нарушения фактор ХИ-зависимой активации фибринолиза в патогенезе акушерских осложнений (гестоза, внутриутробной задержки роста плода). У пациенток с осложненной беременностью выявляется увеличение маркеров тромбофилии фрагментов протромбина Б1+2, БУШ при пониженном уровне фактора ХИа и активатора плазминогена уроки-назного типа и-РА [21]. Выраженное нарушение функций фибринолитической системы в условиях сочетания АФС с генетическими формами тромбофилии может приводить к невозможности адекватного ответа на протромботические стимулы, проявляться повышенной склонностью к тромбозам и способствовать развитию наиболее тяжелой, катастрофической формы АФС.

Таким образом, КАФС может развиваться на фоне генетической тромбофилии, частота которой в популяции, по обобщенным данным мировой литературы, составляет 15-20 %. Сочетание приобретенной тромбофилии, обусловленной АФС, с генетическими дефектами гемостаза существенно утяжеляет течение патологического процесса, т. е. антифосфолипидный синдром обладает синнергичным эффектом с генетически обусловленными тромбофилиями в отношении развития акушерской патологии, тромботических осложнений и связанной с ними полиорганной недостаточности при КАФС. При этом наиболее неблагоприятным представляется сочетание АФС и мультигенных форм тромбофилии. Мультигенные формы тромбофилии были вывялены у 4 из 6 обследованных нами пациенток с КАФС (66,7 %).

В рамках теории «двойного удара» генетические формы тромбофилии могут служить предрасполагающим фактором к развитию КАФС. Под действием уже известных факторов, провоцирующих КАФС (инфекция, применение оральных контрацептивов, отмена антикоагулянтов, хирургические вмешательства) на столь неблагоприятном фоне создаются условия для декомпенсации системы гемостаза и развития КАФС. У 45 % пациентов провоцирующий фактор развития КАФС остается неизвестным. Мы полагаем, что в качестве подобного фактора могут выступать генетические формы тромбофилии. Таким

образом, требуется пристальное внимание к генетическим формам тромбофилии как к фактору, существенно утяжеляющему течение АФС, и необходимо дальнейшие изучение роли генетических тромбофилий в патогенезе КАФС

Антифосфолипидный синдром является системным процессом поражающим все органы и ткани организма. Во время беременности в качестве важнейшего органа выступает плацента. Нарушения функции плаценты вследствие эндотелиальной дисфункции, ишемии, микротромбозов плаценты являются причиной развития акушерских осложнений: гестозов, HELLP-синдрома, отслойки плаценты. АФА выявляются у большинства пациенток с HELLP-синдромом и ассоциируется с более ранним развитием акушерских осложнений [35]. Появление акушерских осложнений у пациенток с АФС всегда подозрительно в отношении КАФС. Так как осложнения беременности до сих пор не рассматривались в качестве критериев КАФС, последний может быть гораздо более частым явлением, чем предполагалось ранее, и в большинстве случаев не диагностируется вовремя. Мы считаем, что акушерские осложнения, наряду с тромбозами различных органов, являются критериями синдрома полиорганной недостаточности и КАФС.

В связи с тем, что КАФС является системной патологией, наблюдается поражение не только материнского организма и плаценты, но и плода. Недавно была показана роль ССВО у плода и плодовой тромбофилии как факторов, способствующих развитию материнских и плодовых осложнений при беременности. Так, при хронической инфекции и синдроме системного воспалительного ответа у матери развивается ССВО у плода [25]. Согласно нашим исследованиям, в патогенезе осложненного течения беременности и репродуктивных потерь ключевая роль принадлежит не только тромбофилии матери, но и плодовой тром-бофилии [28]. Возможно, генетическая тромбо-филия и циркуляция АФА у плода является одним из важнейших факторов, обуславливающих развитие осложнений беременности и осложнений со стороны плода (внутриутробная задержка роста плода, синдром потери плода, преждевременные роды).

Суммируя современные знания о патогенезе КАФС, можно сведать вывод, что при наличии антифосфолипидного синдрома и генетических форм тромбофилии нередко под влиянием различных провоцирующих факторов (беременность, инфекция, отмена оральных антикоагулянтов, прием оральных контрацептивов) создаются условия для декомпенсации системы гемостаза. При этом происходит формирование системного

Генетические формы тромбофилии

Циркуляция АФА

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Легкие ОРДС

Легочная эмболия Альвеолярные кровоизлияния Отек легких Тромбоз крупных сосудов/микротромбоз Легочная гипертензия

Гиперкоагуляция ДВС-синдром Синдром системного воспалительного ответа Системная микроангиопатия

I

Провоцирующие факторы

Инфекция Беременность Оперативные вмешательства Отмена оральных антикоагулянтов Прием оральных контрацептивов

Катастрофический антифосфолипидный синдром

ЦНС

Инсульт Судороги Энцефалопатия

Кома Транзиторные ишемические атаки

Сердечно-сосудистая система

Злокачественная гипертензия Окклюзия мелких сосудов Поражение клапанов Инфаркт миокарда Сердечная недостаточность Эндокардит/вегетации

Полиорганная недостаточность

Почки

Почечная недостаточность

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Внутрисердечный тромбоз / Нефротический синдром

Кожа

Акроцианоз Сетчатое ливедо Гангрена пальцев Ишемические язвы Поверхностный некроз Множественные геморрагии в ногтевом ложе

ЖКТ

Тромбоз сосудов печени (синдром Бадда-Киари), селезенки, поджелудочной железы,

желчного пузыря Тромбоз мезентериальных сосудов, нижней полой вены, воротной вены

Плацента

Гестоз HELLP-синдром Преждевременная отслойка нормально расположенной

плаценты Синдром задержки роста плода

Другие органы

Надпочечниковая недостаточность Тромбоз артерий и вен сетчатки Некроз костного мозга Тромбоз сосудов щитовидной железы Тромбоз сосудов яичек, яичников

Схема 1. Патогенез КАФС (по Я. А. Asherson, дополненная дополненная А. Д. Макацария [27])

воспалительного ответа и протромботического фенотипа с развитием системной эндотелиальной дисфункции и ДВС-синдрома. Эти процессы являются патогенетической основой для развития полиорганной недостаточности (схема 1).

принципы терапии КАФС

Ранняя диагностика и начало адекватной терапии являются критическими для исхода КАФС. При подозрении на КАФС незамедлительно должна быть начата агрессивная терапия. Следует отметить, что серологическое выявление маркеров

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

АФС или обнаружение ВА требует времени или часто невозможно, а порой на фоне прогрессирующих тромбозов или вследствие длительной иммуносупрессивной терапии результаты лабораторных исследований могут быть отрицательными. Таким образом, установление диагноза КАФС в соответствии с имеющимися на сегодня международными критериями в клинике часто является очень сложной задачей.

Учитывая, что КАФС является тромбофили-ческим расстройством с характерной распространенной микроваскулопатией, патогенетически

Рис. 2. Алгоритм лечения КАФС, предложенный на 10-м Международном конгрессе по АФС в г. Таормина, Сицилия (сентябрь 2002) [5]

* — исключить другие микроангиопатические синдромы (прежде всего тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру,

и гепарин-индуцированную тромбоцитопению/тромбозы); ** — в сочетании со свежезамороженной плазмой при наличии шистоцитов (фрагментов эритоцитов)

обоснованной представляется терапия с использованием антикоагулянтов. Кроме того, терапия должна быть направлена на предотвращение образования и циркуляции медиаторов системного воспалительного ответа и тканевых повреждений (АФА, цитокинов, продуктов активации комплемента, антиэндотелиальных антител). Анализ комбинированной терапии показал, что лучшие результаты (выживаемость 68 %) были получены при комбинации антикоагулянтов, кортикостеро-идов, заместительной терапии свежезамороженной плазмой и внутривенного иммуноглобулина. В связи с этим на 10-м Международном конгрессе

по АФС в г. Таормина был выработан следующий алгоритм ведения больных с КАФС (рис. 2).

Эффективными препаратами для лечения КАФС являются такие лекарственные средства, которые способны одновременно блокировать оба патогенетических механизма этого заболевания — прокоагулянтный и провоспалительный

Гепарин в 1000 раз увеличивает активность антитромбина III, что приводит к эффективному ингибированию тромбина, фактора Ха и 1Ха. В достаточно высоких концентрациях гепарин способен оказывать дополнительное ингибирую-щее влияние на тромбин через гепарин-кофактор

II. Некоторые ограничения антикоагулянтного эффекта гепарина связаны с невозможностью в комплексе с АТ III ингибировать тромбин и фактор Ха при фиксации последних на поверхности фибрина и фосфолипидов. Эффективность применения гепарина у пациентов с КАФС обусловлена не только его воздействием на систему гемостаза, но и, возможно, способностью адсорбировать АФА, предотвращать их связывание с клетками-мишенями, и ингибировать активность комплемента.

Более предпочтительным представляется использование низкомолекулярного гепарина, так как он: а) обеспечивает хороший антикоагулянт-ный эффект; б) в меньшей степени нуждается в кофакторе (АТ III), когда в условиях КАФС угнетаются естественные антикоагулянтные пути; в) несет меньшую опасность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, т. к. НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами и фактором 4 тромбоцитов.

Кроме того, НМГ обладает еще целым рядом преимуществ перед нефракционированным гепарином:

• хорошая биодоступность и быстрое всасывание при подкожном введении;

• более предсказуемое антикоагулянтное действие;

• отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле в период лечения;

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

• длительность действия и возможность подкожного введения 1-2 раза в сутки. противотромботическую активность НмГ

длительно связывали исключительно с преобладанием анти-Ха активностью над антитромбино-вой активностью. Позднее выяснилось, что только 30 % противотромботической активности НМГ осуществляется через антитромбин III и на 70 % через эффекты, связанные с эндотелием, в частности с высвобождением естественного ингибитора внешнего пути свертывания TFPI. Активация тканевого фактора является ключевым этапом развития коагуляции и воспаления и является важной частью патогенеза гнойно-септических заболеваний, КАФС, ДВС-синдрома, что объясняет эффективность применения НМГ при этих состояниях.

Спектр заболеваний и патологических состояний, при которых НМГ эффективны, чрезвычайно широк. На сегодняшний день НМГ является препаратом выбора у беременных с тромбофилией и позволяет предупредить развитие как венозных тромбозов и тромбоэмболий, так и целого ряда акушерских осложнений: невынашивания беременности, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержки роста плода, антенатальной гибели плода, фетоплацентарной недостаточности. Недавно были

опубликованы результаты исследования LIVE-ENOX [19]. Применение эноксапарина у 180 беременных женщин с тромбофилией и синдромом потери плода в анамнезе было эффективным (рождение живых детей) в 84 % случаев. Не было отмечено ни одного случая тромбоза, ни одного клинически значимого кровотечения или эпизода тромбоцитопении. Согласно нашим данным, лучшие исходы имеют место у пациенток, которые получали терапию с ранних сроков беременности и в фертильном цикле в рамках подготовки к беременности. Одним из определяющих факторов применения гепаринов в акушерстве является отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффектов, поскольку они не проникают через плаценту.

НМГ является препаратом выбора для профилактики и лечения тромботических осложнений у онкологических больных. Интересно, что этот эффект НМГ связан не только с его влиянием на процессы коагуляции. НМГ обладает способностью связываться с Р- и L-селектинами, препятствуя процессам метастазирования. по данным in vitro, НМГ препятствует адгезии опухолевых клеток к активированному под действием IL-1b монослою эндотелиальных клеток. о противовоспалительных свойствах НМГ свидетельствует его свойство препятствовать экспрессии TF на эндотелии, активируемым под действием провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1b.

В последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния НМГ на процессы воспаления и возможность его применения для лечения различных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, бронхиальную астму, аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания. Так, показана способность НМГ ингибировать адгезию лейкоцитов и экспрессию TNF-a.

Эффективность глюкокортикоидов при КАФС обусловлена их способностью ингибировать развитие системного ответа на воспаление вследствие блокирования экспрессии NF-kB — фактора транскрипции большинства медиаторов воспаления. Следует отметить, что сами по себе глюкокортикоиды не влияют на риск развития повторных тромбозов.

применение внутривенного иммуноглобулина может быть эффективным в связи с его способностью блокировать связывание антител с рецепторами макрофагов, увеличивать т-клеточный супрессорный ответ, и, возможно, уменьшать синтез и активировать метаболизм циркулирующих IgG, регулировать продукцию цитокинов и активацию системы комплемента. Иммуноглобулин применяется также для лечения тромботической тромбоцитопенической

пурпуры и особенно эффективен у пациентов с тромбоцитопенией. С осторожностью и по возможности в минимальных дозах следует применять иммуноглобулин у пациентов при поражении почек, так как препарат может спровоцировать развитие почечной недостаточности. Особенно это касается лиц старше 65 лет, принимающих препараты с возможным нефро-токсическим действием и при сепсисе.

В последнее время все больше данных за успешное применение плазмафереза при КАФС, являющегося сегодня одним из основных методов терапии данного состояния. Эффективность плазмафереза связана с удалением при данной процедуре АФА, провоспалительных цитокинов ТОТ-а, ^-1, ^-6, компонентов комплемента и других медиаторов воспаления, что препятствует прогрессированию воспалительного ответа, процессов коагуляции и повреждения тканей. Повторные плазмаферезы оправданы при наиболее рефрактерных случаях КАФС, когда остальная общепринятая терапия не приносит положительного результата.

Заместительная терапия свежезамороженной плазмой необходима, в особенности, при явных признаках ДВС-синдрома и микроангиопатиче-ской гемолитической анемии (появление большого числа шистоцитов — фрагментов эритроцитов — в периферической крови). Показано, что плазма-ферез является наиболее эффективным методом терапии микроангиопатической гемолитической анемии, ассоциированной с АФС. При этом одна из основных целей заместительной терапии — восполнение уровня естественных антикоагулянтов и в первую очередь АТ III и протеина С.

Весьма эффективно применение концентратов антитромбина III и протеина С. Так, рекомбинант-ный активированный протеин С (Дротрекогин) обладает мощным антитромботическим (снижает уровень D-димера), противовоспалительным (снижает концентрацию ^-6) и фибринолити-ческим эффектом. Его эффективность доказана у пациентов с тяжелым сепсисом [29]. В связи с ключевой ролью системного воспалительного ответа в патогенезе КАФС применение этого препарата обосновано и у пациентов с КАФС.

пути профилактики КАФС

Пациенты с АФС составляют группу очень высокого риска развития тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде. Даже минимальные инвазивные вмешательства (биопсия, кюретаж, экстракция зуба) могут спровоцировать развитие КАФС. У 40 % пациентов КАФС был спровоцирован хирургическим вмешательством [23]. Основными при-

чинами развития тромботических осложнений в связи с хирургическими вмешательствами являются повреждение сосудистой стенки, стаз крови и отмена непрямых антикоагулянтов.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

С целью профилактики КАФС в периоперационном периоде рекомендуется:

• свести к минимуму период, в течение которого приостанавливается антикоагулянтная терапия;

• при отсутствии хирургических противопоказаний как можно раньше возобновить анти-коагулянтную терапию в послеоперационном периоде, учитывая, что у пациентов с АФС возможно развитие тромбозов не смотря на применение стандартных адекватных схем антикоагулянтной терапии;

• применять антикоагулянты в дозах выше стандартных, т. к. у пациентов с АФС последние могут быть недостаточно эффективными;

• обеспечить эластическую компрессию для предупреждения явлений стаза в дистальных участках сосудистого русла.

В период отмены непрямых антикоагулянтов необходимо парентеральное введение антикоагулянтов, предпочтительно низкомолекулярного гепарина, в адекватных дозах. Кроме того, необходимо внимательно относиться к лечению любого инфекционного заболевания, применяя адекватную антибиотикотерапию. Следует также помнить, что при АФС категорически противопоказано применение оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии.

Заключение

Безусловно, сохранение беременности при наличии в анамнезе КАФС с развитием полиорганной недостаточности представляет большой риск. Однако на основании нашего опыта мы можем утверждать, что патогенетическая терапия с применением низкомолекулярного гепарина позволяет избежать осложнений беременности у пациентов с крайне тяжело протекающим АФС. На сегодняшний день важной остается проблема диагностики КАФС, которая немыслима без определения АФА. Поэтому, выявление АФА должно быть обязательным у всех беременных с гестоза-ми, привычным невынашиванием, начальными проявлениями гнойно-септических заболеваний. Своевременная диагностика КАФС позволит назначить адекватную терапию с применением НМГ, свежезамороженной плазмы, плазмафереза и избежать необоснованных и зачастую не эффективных вмешательств (экстирпация матки и т. д.).

Крайне важно выделить группу пациенток, с угрозой развития КАФС. У всех беременных с АФС и наследственной тромбофилией наиболее

целесообразной является ранняя патогенетическая противотромботическая и противовоспалительная терапия с применением НМГ, как во время беременности, так и минимум в течение 6 недель после родов. Указанный подход позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромботических осложнений, обеспечить более адекватное развитие плаценты, провести профилактику развития внутриутробной задержки роста плода, а также предотвратить развитие самого грозного осложнения АФС — катастрофической формы АФС.

Литература

1. Антифосфолипидный синдром — иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии / Макацария А. Д. [и др.]. — М.: Триада-Х, 2007. — 456 с.

2. Баркаган З. С., Момот А. П., Сердюк Г. В. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. — М.: Ньюдиамед, 2003. — 48 с.

3. Долгушина Н. В., Макацария А. Д. Вирусные инфекции у беременных: руководство для врачей. — М.:Триада-Х, 2004. — 144 с.

4. НасоновЕ. Л. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литера, 2004. — 440 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

5. Насонов Е. Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома // Терапевтический архив. — 2003. — № 5. — С. 83-87.

6. Хизроева Д. Х. Антифосфолипидные антитела и тромботический шторм // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». — М., 2011. — С. 213214.

7. Acute respiratory failure associated with catastrophic an-tiphospholipid syndrome / Wiedermann F. J. [et al.] // J. Intern. Med. — 2000. — Vol. 247. — P. 723-730.

8. Asherson R. A. Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies: the catastrophic antiphospholipid (Asherson's) syndrome // Immunobiology. — 2005. — Vol. 210. — P. 727-733.

9. Asherson R. A. The catastrophic antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. — 1992. — Vol. 19. — P. 508512.

10. Asherson R. A., Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome — molecular mimicry? // J. Rheumatol. — 2000. — Vol. 27. — P. 12-14.

11. Bashiri A., Burstein E., Mazor M. Cerebral palsy and fetal inflammatory response syndrome: a review // J. Perinat. Med. — 2006. — Vol. 34, N 1. — P. 5-12.

12. Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome / Cervera R. [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — P. 1205-1209.

13. Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Catastrophic antiphospholipid syndrome:

international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines / Asherson R. A. [et al.] // Lupus. — 2003. — Vol. 12. — P. 530-534.

14. Cate H. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis // Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28. — P. 9-11.

15. Disseminated intravascular coagulation in catastrophic antiphospholipid syndrome: clinical and haematological characteristics of 23 patients / Asherson R. A. [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — P. 943-946.

16. Dose-dependent effect of early antiplatelet therapy in acute ischaemic stroke / Meves S.H. // Thrombosis and Haemosta-sis. — 2012. — Vol. 107. — P. 69-80.

17. Fetal thrombophilia and obstetrics complications / Makat-sariya A. [et al.] // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis: proceeding and abstracts from the 19th International Congress on Thrombosis. — Tel-Aviv, Israel, 2006. — P. A10.

18. Gharavi A. E., Pierangeli S. S., HarrisE. N. New developments in viral peptides and APL induction // J. Autoimmun. — 2000. — Vol. 15. — P. 227-230.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

19. Groot de P. G., Horbach D. A., Derksen R. H. Protein C and other cofactors involved in the binding of antiphospholipid antibodies: relation to the pathogenesis of thrombosis // Lupus. — 1996. — Vol. 5. — P. 488-493.

20. Haemotology. Clinical cases uncovered / Shaun McCann [et al.]. — N-Y.: Wiley-Blackwell. A John Wiley & Sons, Ltd., 2009. — 190 p.

21. Hemostasis and Thrombosis in obstetrics and gynecology / M. J. Paidas [et al.]. — Lockwood: Willey-Blackwell, 2011. — 223 p.

22. High prevalence of antiphospholipid antibodies in disseminated intravascular coagulation / Karmochkine M. [et al.] // Thromb. Haemost. — 1996. — Vol. 75. — P. 971.

23. Identification of polyclonal and monoclonal antibodies against tissue plasminogen activator in the antiphospho-lipid syndrome / Lu C. S. [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52. — P. 4018-4027.

24. Impaired factor XIIa-dependent activation of fibrinolysis in treated antiphospholipid syndrome gestations developing late-pregnancy complications / Carmona F. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 194. — P. 457465.

25. Induction of antiphospholipid syndrome in Factor V Leiden mice / Katzav A. [et al.] // Immunobiology. — 2005. — Vol. 209. — P. 10-11.

26. Kitchens C. S. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis // Am. J. Med. — 1998. — Vol. 104. — P. 381385.

27. Lai S., Walker D. H., Elghetany M. T. Catastrophic antiphos-pholipid syndrome: a rare cause of disseminated microvas-cular thrombotic injury — a case report with pathological and molecular correlative studies // Pathol. Int. — 2005. — Vol. 55. — P. 144-149.

28. LIVE-ENOX Investigators. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent preg-

аетуальные проблемы здравоохранения

21

nancy loss: the LIVE-ENOX study / Brenner B. [et al.] // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol.3. — P. 227-229.

29. Makatsariya A., Asherson R. A., Bitsadze V. Catastrophic an-tiphospholipid (Asherson's) syndrome and genetic thrombo-philic disorders in obstetrics / [et al.] // Autoimmun Rev. — 2006. — Vol. 6, N 2. — P. 89-93.

30. Nelson S. M., Greer I. A. The potential role of heparin in assisted conception // Human Reproduction Update. — 2008. — Vol. 14, N 6. — P. 623-645.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

31. Perioperative medical management of antiphospholipid syndrome: hospital for special surgery experience, review of literature, and recommendations / Erkan D. [et al.] // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29, N 4. — P. 843-849.

32. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombine ant human activated protein C for severe sepsis / Bernard G. R. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344, N 10. — P. 699-709.

33. Role of the MyD88 transduction signaling pathway in endothelial activation by antiphospholipid antibodies / Raschi E. [et al.] // Blood. — 2003. — Vol. 101. — P. 3495-3500.

34. Shoenfeld Y. The infectious etiology of APS: Novel cross reactive epitopes on yeasts, bacteria and viruses // Immunobiol-ogy. — 2005. — Vol. 209, suppl. 1.

35. Significance of valine/leucine247 polymorphism of beta2-gly-coprotein I in antiphospholipid syndrome: increased reactivity of anti-beta2-glycoprotein I autoantibodies to the valine247 beta2-glycoprotein I variant / Yasuda S. [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52, N 1. — P. 212-218.

36. The Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (Asherson's Syndrome). — N-Y.: Monograph. Collected papers, 2005. — 112 p.

37. The HELLP syndrome in the antiphospholipid syndrome: retrospective study of 16 cases in 15 women / Le Thi Thuong D.

[et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Vol. 64. — P. 273278.

38. Vora S. K., Asherson R. A., Erkan D. Catastrophic antiphospholipid syndrome // J. Intensive. Care Med. — 2006. — Vol. 21. — P. 144-159.

Статья представлена Э. К. Айламазяном, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург

catastrophic antiphospholipid syndrome in obstetric practice

Makatsariya A. D., Bitsadze V. O., Khizroeva D. Kh.

■ Summary: Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS) is an uncommon, often fatal, form of the antiphospholipid syndrome that results in a widespread coagulopathy and affects predominantly small vessels supplying organs with the development of multiorgan failure against a background of high level of antiphospholipid antibodies. Thrombotic microvasculopathy is the basis of multiorgan failure and clinically manifests with CNS disturbances, adrenal failure, and the development of acute respiratory distress syndrome. CAPS is a life-threatening condition and requires urgent measures. Optimal treatment for CAPS is not developed yet. CAPS present a multidisciplinary problem. Authors demonstrate 17 cases of CAPS in patients which were managed from 2001 to 2012 years. Molecular mechanisms of pathogenesis and different obstetric and non-obstetric manifestations of CAPS are discussed in the article. There is the description of first case of management of pregnancy and labor of patient with CAPS in her history. The methods of CAPS prevention are described.

■ Key words: pregnancy; pregnancy complications; thrombsis.

■ Адреса авторов для переписки-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Макацария Александр Давидович — член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета. Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. 109004, Москва, ул. Земляной Вал, 62, стр. 1. E-mail: [email protected]

Бицадзе Виктория Омаровна — профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета. первый МГМу им. И. М. Сеченова. 109004, Москва, ул. земляной вал, 62, стр. 1. E-mail: [email protected]

Хизроева Джамиля Хизриевна — к. м. н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета. Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. 109004, Москва, ул. земляной вал, 62, стр. 1. E-mail: [email protected]

Makatsariya Alexander D. — MD, PhD Professor, Correspondent Member of the RAMS, Head of the Chair of Obstetrics and Gynecology of Medical Prophylaxis Faculty. I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Vice-President of Russian Association of Obstetricians and Gynaecologists. Zemlyanoi Val, 62, Moscow, Russia, 109004. E-mail: [email protected]

Bitsadze Viktoriya O. — MD, PhD Professor of the Chair of Obstetrics and Gynecology of Medical Prophylaxis Faculty. I. M. Sechenov First Moscow State Medical University. Zemlyanoi Val, 62, Moscow, Russia, 109004. E-mail: [email protected]

Khizroeva Dzhamilya Kh. — MD, PhD, assistant of the Chair of Obstetrics and Gynecology of Medical Prophylaxis Faculty. I. M. Sechenov First Moscow State Medical University. Zemlyanoi Val, 62, Moscow, Russia, 109004. E-mail: [email protected]

cyberleninka.ru

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром - аутоиммунная патология, в основе которой лежит образование антител к фосфолипидам, являющимся главными липидными компонентами клеточных мембран. Антифосфолипидный синдром может проявляться венозными и артериальными тромбозами, артериальной гипертензией, клапанными пороками сердца, акушерской патологией (привычным невынашиванием беременности, внутриутробной гибелью плода, гестозом), поражением кожи, тромбоцитопенией, гемолитической анемией. Основными диагностическими маркерами антифосфолипидного синдрома являются Ат к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт. Лечение антифосфолипидного синдрома сводится к профилактике тромбообразования, назначению антикоагулянтов и антиагрегантов.

Антифосфолипидный синдром (АФС) – комплекс нарушений, вызванных аутоиммунной реакцией к фосфолипидным структурам, присутствующим на клеточных мембранах. Заболевание было детально описано английским ревматологом Hughes в 1986 году. Данные об истинной распространенности антифосфолипидного синдрома отсутствуют; известно, что незначительные уровни АТ к фосфолипидам в сыворотке крови обнаруживаются у 2-4% практически здоровых лиц, а высокие титры – у 0,2%. Антифосфолипидный синдром в 5 раз чаще диагностируется среди женщин молодого возраста (20-40 лет), хотя заболеванием могут страдать мужчины и дети (в т. ч. новорожденные). Как мультидисциплинарная проблема, антифосфолипидный синдром (АФС) привлекает внимание специалистов в области ревматологии, акушерства и гинекологии, кардиологии.

Антифосфолипидный синдром

Основополагающие причины развития антифосфолипидного синдрома неизвестны. Между тем, изучены и определены факторы, предрасполагающие к повышению уровня антител к фосфолипидам. Так, транзиторное нарастание антифосфолипидных антител наблюдается на фоне вирусных и бактериальных инфекций (гепатита С, ВИЧ, инфекционного мононуклеоза, малярии, инфекционного эндокардита и др.). Высокие титры антител к фосфолипидам обнаруживаются у пациентов с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, болезнью Шегрена, узелковым периартериитом, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой.

Гиперпродукция антифосфолипидных антител может отмечаться при злокачественных новообразованиях, приеме лекарственных средств (психотропных препаратов, гормональных контрацептивов и др.), отмене антикоагулянтов. Имеются сведения о генетической предрасположенности к повышенному синтезу антител к фосфолипидам у лиц-носителей антигенов HLA DR4, DR7, DRw53 и у родственников больных антифосфолипидным синдромом. В целом иммунобиологические механизмы развития антифосфолипидного синдрома требуют дальнейшего изучения и уточнения.

В зависимости от структуры и иммуногенности различают «нейтральные» (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин) и «отрицательно заряженные» (кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол) фосфолипиды. К классу антифосфолипидных антител, вступающих в реакцию с фосфолипидами, относятся волчаночный антикоагулянт, Ат к кардиолипину, бета2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антифосфолипиды и др. Взаимодействуя с фосфолипидами мембран клеток эндотелия сосудов, тромбоцитов, нейтрофилов, антитела вызывают нарушение гемостаза, выражающиеся в склонности к гиперкоагуляции.

С учетом этиопатогенеза и течения различают следующие клинико-лабораторные варианты антифосфолипидного синдрома:

  • первичный – связь с каким-либо фоновым заболеванием, способным индуцировать образование антифосфолипидных антител, отсутствует;
  • вторичный - антифосфолипидный синдром развивается на фоне другой аутоиммунной патологии;
  • катастрофический – острая коагулопатия, протекающая с множественными тромбозами внутренних органов;
  • АФЛ-негативный вариант антифосфолипидного синдрома, при котором серологические маркеры заболевания (Ат к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт) не определяются.

Согласно современным взглядам, антифосфолипидный синдром представляет собой аутоиммунную тромботическую васкулопатию. При АФС поражение может затрагивать сосуды различного калибра и локализации (капилляры, крупные венозные и артериальные стволы), что обусловливает чрезвычайно разнообразный спектр клинических проявлений, включающий венозные и артериальные тромбозы, акушерскую патологию, неврологические, сердечно-сосудистые, кожные нарушения, тромбоцитопению.

Наиболее частым и типичным признаком антифосфолипидного синдрома являются рецидивирующие венозные тромбозы: тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, печеночных вен, воротной вены печени, вен сетчатки. У больных с антифосфолипидным синдромом могут возникать повторные эпизоды ТЭЛА, легочная гипертензия, синдром верхней полой вены, синдром Бадда-Киари, надпочечниковая недостаточность. Венозные тромбозы при антифосфолипидном синдроме развиваются в 2 раза чаще артериальных. Среди последних преобладают тромбозы церебральных артерий, приводящие к транзиторным ишемическим атакам и ишемическому инсульту. Прочие неврологические нарушения могут включать мигрень, гиперкинезы, судорожный синдром, нейросенсорную тугоухость, ишемическую нейропатию зрительного нерва, поперечный миелит, деменцию, психические нарушения.

Поражение сердечно-сосудистой системы при антифосфолипидном синдроме сопровождается развитием инфаркта миокарда, внутрисердечного тромбоза, ишемической кардиомиопатии, артериальной гипертензии. Довольно часто отмечается поражение клапанов сердца – от незначительной регургитации, выявляемой с помощью ЭхоКГ, до митрального, аортального, трикуспидального стеноза или недостаточности. В рамках диагностики антифосфолипидного синдрома с сердечными проявлениями требуется проведение дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом, миксомой сердца.

Почечные проявления могут включать как незначительную протеинурию, так и острую почечную недостаточность. Со стороны органов ЖКТ при антифосфолипидном синдроме встречаются гепатомегалия, желудочно-кишечные кровотечения, окклюзия мезентериальных сосудов, портальная гипертензия, инфаркт селезенки. Типичные поражения кожи и мягких тканей представлены сетчатым ливедо, ладонной и подошвенной эритемой, трофическими язвами, гангреной пальцев; опорно-двигательного аппарата - асептическими некрозами костей (головки бедренной кости). Гематологическими признаками антифосфолипидного синдрома служат тромбоцитопения, гемолитическая анемия, геморрагические осложнения.

У женщин АФС часто выявляется в связи с акушерской патологией: повторным самопроизвольным прерыванием беременности в различные сроки, задержкой внутриутробного развития плода, фетоплацентарной недостаточностью, гестозом, хронической гипоксией плода, преждевременными родами. При ведении беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом акушер-гинеколог должен учитывать все возможные риски.

Антифосфолипидный синдром диагностируется на основании клинических (сосудистый тромбоз, отягощенный акушерский анамнез) и лабораторных данных. Основные иммунологические критерии включают выявление в плазме крови средних или высоких титров Ат к кардиолипину класса IgG/IgM и волчаночного антикоагулянта дважды в течение шести недель. Диагноз считается достоверным при сочетании, по меньшей мере, одного основного клинического и лабораторного критерия. Дополнительными лабораторными признаками антифосфолипидного синдрома являются ложноположительная RW, положительная реакция Кумбса, повышение титра антинуклеарного фактора, ревматоидного фактора, криоглобулинов, антител к ДНК. Также показано исследование ОАК, тромбоцитов, биохимического анализа крови, коагулограммы.

Беременные с антифосфолипидным синдромом нуждаются в мониторинге показателей свертывающей системы крови, проведении динамического УЗИ плода и допплерографии маточно-плацентарного кровотока, кардиотографии. Для подтверждения тромбозов внутренних органов выполняется УЗДГ сосудов головы и шеи, сосудов почек, артерий и вен конечностей, глазных сосудов и др. Изменения створок сердечных клапанов выявляются в процессе ЭхоКГ.

Дифференциально-диагностические мероприятия должны быть направлены на исключение ДВС-синдрома, гемолитико-уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры и др. Учитывая полиорганность поражения, диагностика и лечение антифосфолипидного синдрома требуют объединения усилий врачей различных специальностей: ревматологов, кардиологов, неврологов, акушеров-гинекологов и др.

Основной целью терапии антифосфолипидного синдрома служит предотвращение тромбоэмболических осложнений. Режимные моменты предусматривают умеренную физическую активность, отказ от долгого нахождения в неподвижном состоянии, занятий травматичными видами спорта и длительных авиаперелетов. Женщинам с антифосфолипидным синдромом не следует назначать пероральные контрацептивы, а перед планированием беременности необходимо обязательно обратиться к акушеру-гинекологу. Беременным пациенткам в течение всего периода гестации показан прием малых доз глюкокортикоидов и антиагрегантов, введение иммуноглобулина, инъекции гепарина под контролем показателей гемостазиограммы.

Медикаментозная терапия при антифосфолипидном синдроме может включать назначение непрямых антикоагулянтов (варфарина), прямых антикоагулянтов (гепарина, надропарина кальция, эноксапарина натрия), антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола, пентоксифиллина). Профилактическая антикоагулянтная или антиагрегантная терапия большинству больных с антифосфолипидным синдромом проводится длительно, а иногда пожизненно. При катастрофической форме антифосфолипидного синдрома показано назначение высоких доз глюкокортикоидов и антикоагулянтов, проведение сеансов плазмафереза, переливание свежезамороженной плазмы и т. д.

Своевременная диагностика и профилактическая терапия позволяют избежать развития и рецидивирования тромбозов, а также надеяться на благоприятный исход беременности и родов. При вторичном антифосфолипидном синдроме важным представляется контроль за течением основной патологии, профилактика инфекций. Прогностически неблагоприятными факторами служат сочетание антифосфолипидного синдрома с СКВ, тромбоцитопения, быстрое нарастание титра Ат к кардиолипину, стойкая артериальная гипертензия. Все пациенты с диагнозом «антифосфолипидный синдром» должны находиться под наблюдением ревматолога с периодическим контролем серологических маркеров заболевания и показателей гемостазиограммы.

www.krasotaimedicina.ru

Вопросы патогенеза и профилактики катастрофического антифосфолипидного синдрома в акушерской практике — Практическая медицина — Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов

Представлены данные по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям, диагностике и лечению катастрофической формы   антифосфолипидного синдрома (КАФС). Заболевание характеризуется развитием множественных тромбозов различных органов  и  окклюзией сосудов мелкого калибра. Провоцирующим фактором распространенной микроваскулопатии, активации эндотелия и массивного выброса цитокинов, характерных для КАФС,    в акушерской практике    является тяжелый гестоз   и инфекция (пневмония, сепсис).     По мнению авторов, можно говорить о   ключевой роли     генетической тромбофилии    в декомпенсации системы гемостаза, что клинически проявляется развитием КАФС,  а  патогенетически обоснованной представляется терапия с использованием антикоагулянтов, плазмофереза,    внутривенного иммуноглобулина. Ранняя патогенетическая противотромботическая и противовоспалительная терапия,    как во время беременности, так и минимум в течение 6 недель после родов,   позволит предотвратить развитие самого грозного осложнения АФС — его катастрофической формы.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС, синдром Ашерсона) является наиболее тяжелой формой антифосфолипидного синдрома (АФС). Он проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) на фоне высокого титра антифосфолипидных антител (АФА) [1]. Этот синдром носит имя Ашерсона, который в 1992 г. впервые ввел в клиническую практику термин КАФС [2]. Хотя КАФС развивается менее чем у 1% из всех пациентов с АФС, он является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии. Летальность при КАФС достигает 50% [3]. Несмотря на то что изучению КАФС в последние годы уделяется пристальное внимание, часто КАФС не диагностируется и, следовательно, не применяются рекомендуемые методы терапии. Ведущей задачей в настоящее время становится изучение этиологии и патогенеза этого состояния.

Диагностика КАФС. Большое значение для понимания патогенеза КАФС явилось учреждение в 2000 г. на Европейском форуме по АФА и АФС международного регистра КАФС, который доступен свободно в Интернете (http://www.med.ub.es/ MIMMUN/ FORUM/CAPS.HTM). На июль 2006 г. регистр содержал информацию о 271 пациенте, перенесшем КАФС. Для облегчения диагностики КАФС и возможности как можно более раннего начала терапии возникла необходимость стандартизировать диагностические критерии КАФС.

Клинические проявления КАФС. КАФС в 50% случаев развивается на фоне первичного АФС, у 14% пациентов — вторично при системной красной волчанке СКВ, а у 3% — на фоне других заболеваний соединительной ткани (ревматоидный артрит, склеродермия, системный некротизирующий васкулит). КАФС развивается как у женщин, так и мужчин, и хотя у женщин он наблюдается в 2 раза чаще, течение и исходы хуже у мужчин. Средний возраст пациентов составляет 37 лет (от 7 до 76 лет). В 45% случаев КАФС является первым проявлением заболевания. При КАФС за короткий промежуток времени (в течение 1 нед) происходит развитие множественных тромбозов различных органов. В противоположность некатастрофическому АФС наблюдается множественная окклюзия сосудов мелкого калибра (хотя могут вовлекаться и более крупные сосуды). Помимо КАФС синдром тромботической микроангиопатии характерен для тромботической тромбоцитопенической пурпуры, гемолитико-уремического синдрома, ДВС-синдрома и НЕLLP-синдрома. Для КАФС наиболее характерны почечные, легочные, церебральные и гастроинтестинальные тромбозы. Часто встречаются атипичные для АФС тромбозы: надпочечниковые, селезеночные, тестикулярные, яичниковые, кожные, тромбозы поджелудочной железы, предстательной железы; тромбозы могут лежать в основе развития бескаменного холецистита, язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Некроз костного мозга является редким осложнением, которое описано у пациентов с метастатическими опухолями, ДВС-синдромом, развившимся после радио- или химиотерапии, у пациентов с септическим шоком. Теперь этот список пополнен еще и сообщениями о развитии некроза костного мозга при КАФС. У небольшого числа пациентов с КАФС развиваются тромбозы крупных сосудов (вен нижних конечностей, тромбозы коронарных и церебральных артерий), т. е. проявления, характерные для классического АФС (табл.1). Характерен рецидив тромбозов несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию. В результате тромботической микроваскулопатии развивается синдром острой ПОН. Клинически это может проявляться нарушениями ЦНС, включая ступор, дезориентацию, параличи, развитием надпочечниковой недостаточности (у 13%), дыхательной недостаточности, развитием инфарктов миокарда (у 25%) и ЖКТ. Характерным симптомом КАФС является развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) (в 25% случаев). Обнаружение АФА в бронхоальвеолярной жидкости подтверждает его аутоиммунную природу [5]. Практически у 80% пациентов поражаются почки с развитием почечной микроангиопатии и окклюзией мелких сосудов. Часто (в 60% случаев) выявляются и симптомы поражения головного мозга (инсульт, транзиторные ишемические атаки, судороги, кома), однако микротромбозы сосудов головного мозга могут развиваться и гораздо чаще, чем это диагностируется, и могут быть причиной развития энцефалопатии при КАФС. Более чем у половины пациентов с КАФС наблюдается поражение сердца. В большинстве случаев оно проявляется развитием аортальной и митральной недостаточности, которые могли сформироваться ранее на фоне СКВ или АФС.

КАФС в акушерской практике. В период с 2001 по 2006 г. мы выявили и обследовали 5 пациенток с КАФС. Провоцирующим фактором развития КАФС явился тяжелый гестоз у 3 пациенток и инфекция (пневмония, сепсис) у 2 пациенток. Несмотря на терапию, КАФС закончился фатально у 1 пациентки, у которой ПОН развилась на фоне тяжелого гестоза, осложненного отслойкой плаценты. Акушерские осложнения в анамнезе были выявлены у всех 5 пациенток (100%): синдром потери плода — у 4 пациенток, тяжелый гестоз — у 3, преждевременные роды — у 1 пациентки. У 2 пациенток отмечены тромбоэмболические осложнения в анамнезе: тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей после родов у 1 пациентки и рецидивирующий ТГВ с интервалом в 2 года на фоне приема оральных контрацептивов у другой пациентки. КАФС был лабораторно подтвержден у всех пациенток. Волчаночный антикоагулянт (ВА) выявлен у 1 пациентки (20%), АФА обнаружены у 2 пациенток (40%), анти-b2-GPI — у 3 пациенток (60%). У всех пациенток было проведено обследование на предмет наличия генетических форм тромбофилии. Генетические формы тромбофилии были выявлены у всех 5 пациенток (100%). Обнаружены: гетерозиготная форма мутации метилентетрагидрафолатредуктазы — MTHFR C677T (20%), гетерозиготная форма полиморфизма гена 675 4G/5G PAI-1 (40%), гетерозиготная форма полиморфизма — 455G/A гена b-фибриногена  (40%), гомозиготная форма полиморфизма I/D в гене t-PA (20%), а также гетерозиготные формы полиморфизмов генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) I/D (40%), тромбоцитарного рецептора GPIa 807C/T (80%), ангиотензиногена 704C/T (20%). Мультигенные формы тромбофилии выявлены в 60% случаев.

Мы представляем клинический случай ведения беременности, родов и послеродового периода у пациентки с перенесенным ранее КАФС. В мировой литературе мы не встретили описания беременности у женщин, перенесших КАФС, тем более еще не были разработаны рекомендации по ведению гестационного процесса у пациенток с перенесенным КАФС.

Пациентка С., 23 лет обратилась за консультацией в нашу клинику 19.05.2005 при сроке беременности 10 нед. Из анамнеза известно, что пациентку с юности беспокоят головные боли, резистентные к спазмолитикам и анальгетикам. Осенью 2003 г. возникли эпизоды резкого снижения памяти, переходящие нарушения зрения, судороги; в декабре 2003 г. На коже рук, ног, груди, живота появилось сетчатое ливедо. В это же время развилась клиническая картина ТГВ правой голени: болезненность и отек в области правой голени. Были получены отрицательные результаты тестов на наличие ВА с ядом гадюки Рассела и антикардиолипиновые антитела, однако в высоком титре были выявлены антитела к IgG к b2-гликопротеину I (90 Ед/мл при норме менее 10 Ед/мл). На основании клинической картины поражения ЦНС, ТГВ правой голени, наличия ливедо и на основании лабораторных критериев (высокие титры антител к  b2-гликопротеину I) был поставлен диагноз АФС. Проведена терапия с применением антикоагулянтов и антиагрегантов. В январе 2004 г. внезапно возникло резкое уменьшение количества мочи, развилась гематурия. Появилась болезненность в области носовой перегородки, носовые кровотечения. Был диагностирован асептический некроз головки бедренной кости. Отмечено усиление головных болей, эпизоды дезориентации, резкое снижение памяти. Кроме того, проявлениями системного васкулита у данной пациентки явилось развитие синдрома Рейно, тромбоза сосудов глазного дна и слизистой оболочки носа, поражения кожи в виде ливедо. Таким образом, у пациентки на фоне первичного АФС в течение нескольких дней развилась клиническая картина множественных тромбозов с формированием мультиорганной недостаточности, включающей поражение ЦНС, появление острой почечной недостаточности и гематурии вследствие тромботический микроангиопатии, развитие асептического некроза головки бедренной кости. В данном случае можно говорить о развитии КАФС у пациентки с первичным АФС. Критериями диагноза КАФС явилось развитие ПОН за короткий промежуток времени (< 1 нед) у пациентки с ранее установленным диагнозом АФС. Проведено лечение кортикостероидами внутрь в максимальной дозе 30 мг/сут в течение 1 мес, 2 сеанса пульс-терапии метипредом по 500 мг в течение 3 дней подряд в сочетании с циклофосфаном по 800 мг однократно. Назначена терапия: тромбоАСС, клексан в дозе 60 мг/сут в течение 6 нед с последующим переходом на варфарин при поддержании международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2-3. В женской консультации пациентке было предложено прервать беременность в связи с наличием КАФС в анамнезе с развитием ПОН. Однако в связи с настойчивым желанием пациентки и ее близких сохранить беременность больная была консультирована в нашей клинике, специализирующейся на изучении проблем генетических тромбофилий, АФС, включая КАФС.

При обследовании обращало на себя внимание повышение уровня D-димера в 6 раз превышающее нормальные значения (0,5 мг/л), что свидетельствовало о чрезвычайно выраженном состоянии гиперкоагуляции. Отмечено отсутствие положительной пробы на ВА и нормальный уровень антикардиолипиновых антител. Не было выявлено антител к аннексину V и протромбину. Обнаружено повышение титра антител к  b2 гликопротеину I до 16 Ед/мл. Кроме того, было выявлено повышение уровня гомоцистеина до 30 ммоль/л при норме менее 15 ммоль/л.

При исследовании на наличие генетических форм тромбофилии мутации FV Leiden и полиморфизма гена протромбина G20210A выявлено не было. Были обнаружены гетерозиготная форма мутации MTHFR C6777T, гетерозиготная форма полиморфизма I/D в гене t-PA, гетерозиготная форма полиморфизма в гене PAI-1 (675 4G/5G), в гене  b-фибриногена (-455G/A) и в гене фактора XII, а также в гене гликопротеина Gp-IIIa тромбоцитов (1565 Т/С). Был поставлен диагноз. Беременность 10 нед на фоне отягощенного анамнеза (катастрофическая форма АФС с ПОН и некрозом головки бедренной кости), сочетанная форма тромбофилии (сочетание приобретенной и наследственной формы тромбофилии), гипергомоцистеинемия. Было принято решение оценить эффективность антикоагулянтной, антиоксидантной и витаминотерапии в I триместре беременности. Была назначена терапия: фолиевая кислота (4 мг/сут), магне В6, w-3 полиненасыщенные жирные кислоты, клексан под контролем уровня D-димера. Начальная доза клексана составила 60 мг/сут, а максимальная суточная доза клексана — 90 мг/сут. Эффективность терапии оценивали по уровню D-димера и состояния маточно-плацентарного кровотока путем допплерографии. Уже через 1 нед уровень D-димера снизился до 1,5 мг/л. Нарушения кровотока матери и плода выявлено не было. В связи с возможным развитием гепарининдуцированной тромбоцитопении проводили постоянную оценку количества тромбоцитов. За весь период применения клексана признаков гепарининдуцированной тромбоцитопении отмечено не было. В связи с тем что уже к 10-му дню терапии наблюдали снижение уровня -D-димера до нормальных значений и отсутствовали признаки патологии плода, было принято решение о пролонгировании беременности. На фоне проводимой терапии беременность протекала благоприятно, без осложнений. На 40-й нед беременности было произведено родоразрешение путем кесарева сечения. Операция прошла без осложнений, без чрезмерной кровопотери. Извлечен ребенок массой тела 3050 г, ростом 50 см, 9 баллов по шкале Апгар. За 2 сут до операции доза клексана была уменьшена до 60 мг/сут. Последняя инъекция клексана была произведена за 24 ч до операции. Терапия клексаном была возобновлена через 3 ч после операции в дозе 30 мг/сут. После операции в течение 2 сут была продолжена терапия клексаном в дозе 30 мг/сут с последующим переходом на дозу 60 мг/сут в течение 6 нед с последующим переходом на варфарин (целевое МНО 2-3 с контролем — D-димера).

Патогенез КАФС. На сегодняшний день критериями АФС являются венозные и/или артериальные тромбозы и/или акушерские осложнения (1 случай или более внутриутробной гибели морфологически здорового плода при сроке гестации более 10 нед, 1 случай или более преждевременных родов морфологически здорового плода при сроке менее 34 нед при наличии тяжелой формы гестоза или плацентарной недостаточности, 3 спонтанных аборта и более при сроке менее 10 нед беременности при отсутствии анатомических патологий матки, гормональных нарушений и хромосомных аномалий у отца и матери) в сочетании с лабораторными критериями: тромбоцитопенией, положительным тестом на ВА, антикардиолипиновые антитела (аКЛ) или антитела к  b2-гликопротеину I (b2-GPI) [6,7]. АФА взаимодействуют с фосфолипидами организма не напрямую, а при участии специфических посредников. Такими посредниками служат  b2-GPI, а также протромбин, естественные антикоагулянтные факторы (протеин С, протеин S, тканевый активатор плазминогена t-PA), аннексин V [8].

Возникает вопрос: с чем связано мгновенное прогрессирующее развитие КАФС? Ведь долгие годы у пациентов возможна лишь бессимптомная циркуляция АФА при отсутствии клинических проявлений. Согласно так называемой теории двойного удара для развития распространенной микроваскулопатии, активации эндотелия и массивного выброса цитокинов, характерных для КАФС, необходимо воздействие дополнительного биологического фактора. Различные провоцирующие факторы выявлены более чем у 45% пациентов с КАФС [9]. В качестве такого фактора в большинстве случаев (40%) выступает инфекция. Кроме того, провоцирующим фактором для развития КАФС могут стать хирургические вмешательства (например, гистерэктомия, кесарево сечение, холецистэктомия), в том числе даже небольшие (экстракция зуба, РХПГ, кюретаж матки, биопсия), отмена антикоагулянтов, использование некоторых лекарственных препаратов (чаще всего оральных контрацептивов), онкологические заболевания.

Большое значение имело открытие связи между АФС с инфекционным процессом. Одним из механизмов развития КАФС может быть молекулярная мимикрия [10]. Показано, что целый ряд микроорганизмов содержит в генетическом материале последовательности, гомологичные последовательностям в сайте связывания  b2-GPI с фосфолипидами [11]. Таким образом, в ответ на внедрение в организм инфекционного агента возможно образование антител, перекрестно реагирующих с  b2-GPI, т. е. возникает реактивность по отношению к собственным структурам организма.

На сегодняшний день все больше данных свидетельствуют о ключевой роли синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и эндотелиальной дисфункции в патогенезе КАФС. ССВО возникает не только при сепсисе; неинфекционные причины, в частности имунноопосредованное поражение органов, является мощнейшим стимулом к формированию системного воспаления. Одно из проявлений ССВО — острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является одним из наиболее частых проявлений КАФС (обнаруживается у 25% пациентов с КАФС). Гипотезу о том, что КАФС является проявлением системного воспалительного ответа, подтверждает наличие общих медиаторных каскадов, характерных как для сепсиса, так и для КАФС, которые активируются под влиянием массивного повреждения тканей. К таким эндогенным медиаторам относятся прежде всего провоспалительные цитокины TNF-a, Il-1, фактор активации тромбоцитов PAF, вазодилатирующие простагландины, наличие активации комплемента и суперэкспрессия молекул адгезии на лейкоцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках.

Ключевую роль в патогенезе КАФС, так же как и при ССВО, играет эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением антитроботической и противовоспалительной активности эндотелия. Активирует эндотелиальные клетки и, вероятно, способствует образованию подготовительного сигнала для КАФС комплекс иммунных стимулов, включающий цитокины (TNF-a, IL-1b, IFN-g ), компоненты комплемента (СЗb, СЗb и С5а, мембранатакующий комплекс С5b -9) и аутоантитела. АФА обладают прокоагулянтной и провоспалительной активностью, реализуя свое влияние на гуморальном и клеточном уровне (см. таблицу). Анти-b2-GPI обеспечивают транслокацию фактора транскрипции NF-kB в ядро эндотелиальной клетки, что приводит к активации экспрессии провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1b,Il-6, Il-8) и прокоагулятных факторов (тканевого фактора TF, ингибитора активатора плазминогена PAI-1) [12]. Этот механизм сходен с процессом, наблюдаемым в клетке при ее взаимодействии с компонентом клеточной стенки бактерий липополисахаридом (например, при септическом шоке). АФА так же как и ЛПС взаимодействуют с toll-подобными рецепторами на поверхности эндотелиоцита и активируют внутриклеточный каскад p38 MAPK, TRAF6 и MyD88, завершающийся транслокацией NF-kB в ядро.

Клиническая картина КАФС во многом напоминает декомпенсированный ДВС-синдром. В обоих случаях имеет место системная активация процессов коагуляции, развитие тромбозов микроциркуляторного русла и ПОН [13]. Декомпенсированный ДВС-синдром выявляется примерно у 20% пациентов с КАФС [14], что вероятно является отражением процессов системного воспаления. Кроме того, АФА часто обнаруживаются у пациентов с ДВС-синдромом [15]. Согласно нашему опыту, признаки хронического ДВС-синдрома развиваются во всех случаях КАФС, что обусловлено общими патогенетическими механизмами этих состояний. Так, в основе КАФС и ДВС-синдрома лежит универсальный патологический процесс — ССВО. Как при КАФС, так и при ДВС-синдроме выявляются сходные провоцирующие факторы (травма, онкологические заболевания, акушерские осложнения, инфекции), наблюдается развитие эндотелиальной дисфункции, выброс провоспалительных цитокинов и активация коагуляции. Для КАФС и ДВС-синдрома характерны и сходные патогенетические механизмы. Так, нарушение функции антикоагулянтного пути протеина С и состояние гипофибринолиза характерно как для КАФС, так и для ДВС-синдрома [13, 16, 17]. Однако в отличие от КАФС для ДВС-синдрома характерным является развитие геморрагических осложнений, вызванных массивным потреблением прокоагулянтных факторов и тромбоцитов. Интересно, что худший прогноз при ДВС-синдроме ассоциируется с повышенным уровнем PAI-1 и нарушением функции системы протеина С [13]. Таким образом, у пациентов с клиническими и лабораторными признаками ДВС-синдрома весьма важным является определение АФА. Влияние АФА на систему гемостаза проявляется в нарушении баланса между факторами свертывания, фибринолитической системой, тромбоцитами и эндотелием, снижении активности естественных антикоагулянтов, что создает условия для развития тромбофилитического состоянии и развития тромботических осложнений. Главную роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе протеина С. АФА ингибируют систему протеина С несколькими путями: а) ингибируют формирование тромбина, который является активатором протеина С (тромбиновый парадокс); б) ингибируют активацию протеина С через образование антител к тромбомодулину; в) вызывают развитие приобретенной резистентности к активированному протеину С (АРС):

— через ингибирование его сборки на анионных поверхностях фосфолипидных матриц;

— через прямую ингибицию АРС;

— через ингибицию кофакторов АРС — факторов Vа и VIIIа;

г) антитела приводят к развитию приобретенного дефицита протеина С и/или протеина S. В норме 50% протеина S в плазме находится в связанном состоянии с компонентом комплемента СВ4b и не обладает биологической активностью. АФА повышают аффинность протеина S к СВ4b, что может приводить к приобретенному дефициту свободных уровней протеина S. Хотя в целом снижение уровней притеинов C и S у пациентов с АФС выявляется достаточно редко, эти случаи, вероятно, очень опасны в плане тромботических осложнений. Аутоантитела, направленные против FVа, защищают его от инактивации с помощью АРС. Замедленная деградация фактора Vа обусловливает так называемый фенотип АРС-резистентности. В этом случае отсутствует истинная Лейденовская мутация, но фактор Vа, связанный с АФА, не ингибируется АРС, сохраняя свою прокоагулянтную активность. При этом нарушается не столько активация протеина С, сколько возникает резистентность к АРС. Исследования последних лет показали, что низкие дозы тромбина преимущественно активируют протеин С. Эти и другие наблюдения привели к открытию так называемого тромбинового парадокса: тромбин обладает и анти- и протромботическими свойствами в системе гемостаза. При низких концентрациях тромбина проявляются преимущественно активация протеина С и его антитромботические свойства, тогда как при более высоких концентрациях тромбин проявляет протромботическую активность, способствуя образованию фибрина, активации тромбоцитов и факторов коагуляционного каскада V, VIII, VII, XI. Низкие концентрации тромбина циркулируют в крови здоровых людей и поддерживают исходную активацию протеина С. АФА ингибируют тромбин и, следовательно, снижает активность циркулирующего АРС. Важный вклад в развитие тромбофилии в результате повреждения системы протеина С вносит и снижение фибринолитической активности в результате отсутствия ингибирующего влияния АРС на ингибитор активатора плазминогена PAI-1. Кроме того, развитие тромбофилии при АФС обусловлено снижением активности важнейшего естественного антикоагулянта антитромбина III, вероятно, вследствие нарушения его взаимодействия с гепарином и гепарином сульфатом в условии его конкуренции с АФА за связывание с этими компонентами мембран эндотелиальных клеток. Под действием АФА активированные эндотелиоциты экспонируют в больших количествах тканевый фактор, фактор фон Виллебранда и фибронектин, что также увеличивает свертывающий потенциал крови. Помимо эндотелиальных нарушений одним из основополагающих механизмов тромбофилии при АФС является тромботическая тромбоцитопения, сопровождающаяся гиперагрегацией тромбоцитов. Наличием тромбоцитарных тромбов у больных с АФС объясняется феномен «белого сгустка», который хирурги нередко обнаруживают у больных с АФС. В настоящее время участие тромбоцитов в качестве мишеней АФА не вызывает сомнений. Идентификация маркеров активации тромбоцитов у большинства пациентов с АФС выявляет нарушенную регуляцию эйкозаноидов: ингибицию синтеза простациклина и/или повышение продукции тромбоксана А2 тромбоцитами, а также повышение уровня Р-селектина и количества микрочастиц тромбоцитов.

Тромбоцитопения при АФС является по механизму развития тромботической и иммунной. Впервые теория о механизмах тромбоцитопении была предложена Arnoux. Однако иммунная тромбоцитопения встречается не только при АФС; механизмы иммунных тромбоцитопений при различных патологических состояниях во многом схожи и, возможно, универсальны. Основной момент патогенеза — возможность взаимодействия FcgRII-рецептора тромбоцита с Fc-частью антитела, что ведет к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов с реакцией освобождения и гиперагрегацией. Однако, прямое взаимодействие FcgRII-рецептора с Fc-частью антитела невозможно: необходим «посредник», выступающий в качестве антигенной мишени для антитела и локализованный на поверхности тромбоцита. При различных патологических состояниях, сопровождаемых иммунной тромбоцитопенией, антигенные мишени, равно как и антитела, различны. Так, при гепарининдуцированной тромбоцитопении в качестве антигенной мишени выступает комплекс гепарин-РF4, при АФС — комплекс между сывороточным белком-кофактором (b2-GPI, протромбин, возможно, другие белки) и отрицательно заряженными фосфолипидами.

Таким образом, после слабой активации тромбоцитов (в результате уже имевшего место тромбоза в анамнезе, при вирусной, бактериальной инфекции) отрицательно заряженные фосфолипиды экспонируются на поверхности тромбоцитов. Фосфолипидсвязывающие протеины, такие как, например,  b2-GPI, слабо связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами, образуя антигенную мишень. Антифосфолипидные антитела стабилизируют эту связь путем образования комплекса с антигенной мишенью и дополнительно путем образования связи между FcgRII-рецептором и своей Fc-частью. Большая занятость FcgRII-рецептора приводит к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов. В результате происходит запуск арахидонового каскада с образованием значительных количеств тромбоксана А2, что приводит к интенсивной необратимой внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и, следовательно, к нарушениям микроциркуляции. Остается не ясным, почему у одних пациентов развивается типичная клиническая картина АФС (тромбозы крупных сосудов), тогда как у других наблюдается развитие прогрессирующих микротромбозов и ПОН, т. е. КАФС. Согласно теории «тромботического шторма» Kitchens (1998 г.) массивное тромбообразование влечет за собой прогрессирование тромбоза [18]. В основе этого явления лежит прогрессирующая активация образования тромбина, угнетение фибринолиза за счет PAI-1, потребление антикоагулянтных факторов: протеина C и S, антитромбина III, развитие массивного тканевого повреждения, выброса цитокинов, развитие ДВС-синдрома и системного ответа на воспаление (рис. 1). ССВО является универсальным процессом, который присутствует при различных клинических синдромах, включая сепсис, ДВС-синдром, КАФС, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром, гепарининдуцированную тромбоцитопению, для которых характерны разные патогенетические механизмы и этиологические факторы.

Роль генетических форм тромбофилии в патогенезе КАФС. Помимо уже известных провоцирующих факторов КАФС (инфекция, оперативное вмешательство, опухоли, отмена антикоагулянтов, акушерские осложнения) роль в его развитии могут играть до сих пор неидентифицированные факторы. У 45% провоцирующий фактор развития КАФС остается не известным. Возможно, КАФС развивается при наличии генетической предрасположенности, определяющей развитие чрезмерно сильного ответа в ответ на различные провоцирующие факторы. Так, была доказана связь аллеля Val 247 b2-GPI с увеличением продукции и реактивности АФА [19].

У обследованных нами 6 пациенток с КАФС генетические формы тромбофилии были выявлены в 100% случаев. В этой связи представления о патогенетических механизмах КАФС и ПОН требуют пересмотра. Ретроспективно можно сделать вывод о возникновении КАФС у описанных пациенток на фоне генетической тромбофилии, т. е. можно говорить о ее ключевой роли в декомпенсации системы гемостаза, что клинически проявилось развитием КАФС. Наши выводы и уточнения были доложены на II конференции по антифосфолипидному синдрому в г. Тутцинг (Германия, 18-21 апреля 2005 г.) и позитивно оценены ведущими специалистами в этой области, включая R. Asherson, чье имя носит КАФС. Наши выводы также согласуются с последними данными о роли мутации FV Leiden в патогенезе АФС [20]. Вместе с т 100% случаев. В этой связи представления о патогенетических механизмах КАФС и ПОН требуют пересмотра. Ретроспективно можно сделать вывод о возникновении КАФС у описанных пациенток на фоне генетической тромбофилии, т. е. можно говорить о ее ключевой роли в декомпенсации системы гемостаза, что клинически проявилось развитием КАФС. Наши выводы и уточнения были доложены на II конференции по антифосфолипидному синдрому в г. Тутцинг (Германия, 18-21 апреля 2005 г.) и позитивно оценены ведущими специалистами в этой области, включая R. Asherson, чье имя носит КАФС. Наши выводы также согласуются с последними данными о роли мутации FV Leiden в патогенезе АФС [20]. Вместе с тем требуются дальнейшие исследования для определения роли нарушения функций антикоагулянтной системы вследствие наличия генетических форм тромбофилии (мутации FV Lеiden, протеинов C/S, дефицита антитромбина III) как фактора, усугубляющего подавление антикоагулянтной системы в условиях АФС и способствующего развитию его катастрофической формы. Доказано, что генетические тромбофилии являются ведущей причиной развития тромбоэмболических осложнений и в 80% ответственны за развитие акушерской патологии: синдрома потери плода, внутриутробной задержки развития плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, гестозов, HELLP-синдрома. Кроме того, была показана эффективность патогенетической терапии с применением низкомолекулярного гепарина (НМГ) для профилактики акушерских осложнений у пациенток с генетическими формами тромбофилии [21]. В то же время в ряде исследований не было выявлено связи КАФС и наличием генетических форм тромбофилии (FV Leiden, мутация протромбина G20210A, MTHFR C677T) [9, 22]. Однако подобные выводы основаны на анализе достаточно узкого спектра генетических форм тромбофилии лишь у нескольких пациентов с КАФС. Наши исследования показали, что и другие формы тромбофилий могут играть роль в патогенезе КАФС [23]. Так, у последней описанной нами пациентки удалось выявить мультигенную тромбофилию, затрагивающую преимущественно фибринолитическое звено гемостаза. При этом повреждения фибринолитической системы у пациентки связано сразу с несколькими механизмами: дисфибриногенемия, Хагеманзависимый гипофибринолиз (мутация гена FXII), уменьшение активности эндогенного фибринолиза вследствие наличия наследственного дефицита t-PA и активации экспрессии PAI-1 вследствие наличия полиморфизма 675 4G/5G PAI-1. Ранее было показано, что нарушение процессов фибринолиза способствует развитию тромботических осложнений при АФС. Эндотелиальная дисфункция, обусловленная циркуляцией АФА, сопровождается нарушением продукции t-PA и увеличением экспрессии PAI-1. АФА, реагирующие с плазмином, способны связываться с t-PA и препятствовать его фибринолитической активности [24]. Кроме того, доказана роль нарушения фактор XII-зависимой активации фибринолиза в патогенезе акушерских осложнений (гестоз, внутриутробная задержка развития плода). У пациенток с осложненной беременностью выявляется увеличение маркеров тромбофилии F1+2, FVIIa при пониженном уровне фактора XIIa и активатора плазминогена урокиназного типа u-PA [25]. Выраженное нарушение функций фибринолитической системы в условиях сочетания АФС с генетическими формами тромбофилии может приводить к невозможности адекватного ответа на протромботические стимулы, проявляться повышенной склонности к тромбозам и способствовать развитию наиболее тяжелой, катастрофической формы АФС. Таким образом, КАФС может развиваться на фоне генетической тромбофилии, частота которой в популяции по обобщенным данным мировой литературы, составляет 15-20%. Сочетание приобретенной тромбофилии, обусловленной АФС, с генетическими дефектами гемостаза существенно утяжеляет течение патологического процесса, т. е. АФС обладает синергичным эффектом с генетически обусловленными тромбофилиями в отношении развития акушерской патологии, тромботических осложнений и связанной с ними ПОН при КАФС. При этом наиболее неблагоприятным представляется сочетание АФС и мультигенных форм тромбофилии. Мультигенные формы тромбофилии были выявлены у 4 (66,7%) из 6 обследованных нами пациенток с КАФС .

В рамках теории «двойного удара» генетические формы тромбофилии могут служить предрасполагающим фактором к развитию КАФС. Под действием уже известных факторов, провоцирующих КАФС (инфекция, применение оральных контрацептивов, отмена антикоагулянтов, хирургические вмешательства), на столь неблагоприятном фоне создаются условия для декомпенсации системы гемостаза и развития КАФС. У 45% пациентов провоцирующий фактор развития КАФС остается неизвестным. Мы полагаем, что в качестве подобного фактора могут выступать генетические формы тромбофилии. Таким образом, требуется пристальное внимание к генетическим формам тромбофилии как фактору, существенно утяжеляющему течение АФС и дальнейшее изучение роли генетических тромбофилий в патогенезе КАФС.

Критерии классификации КАФС 10-й Международный Конгресс по антифосфолипидному синдрому в г. Таормина (Сицилия, 2002 г.) [4]

1. Клинические проявления окклюзии сосудов 3 органов и систем или более*. 2. Развитие клинических проявлений одновременно или с промежутком не более 1 нед. 3. Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра по меньшей мере в одном органе**.

4. Серологическое подтверждение наличия АФА (волчаночный антикоагулянт и/или аКЛ и/или анти-b2-GPI)***.

* Диагноз тромбоза почечных сосудов устанавливается при увеличении уровня креатинина в сыворотке в 2 раза, артериальной гипертензии на уровне артериального давления более 180/110 мм рт.ст., протеинурии более 500 мг в сут. ** При гистологическом исследовании выявляется тромбоз, хотя может обнаруживаться и васкулит.

*** Если ранее диагноз АФС не установлен, для серологического подтверждения необходимо выявление АФА по меньшей мере в 2 случаях с интервалом не менее 6 нед (не обязательно во время клинических проявлений).

Диагнозу КАФС соответствует наличие всех 4 указанных критериев.

Диагноз КАФС оценивается как вероятный при обнаружении:

— всех 4 критериев с вовлечением 2 органов или систем органов;

— всех 4 критериев при невозможности лабораторного подтверждения наличия АФА по истечении 6 нед после получения первых положительных лабораторных результатов (в случае ранней смерти пациента с неустановленным ранее диагнозом АФС);

— 1,2,4 (если окклюзию мелких сосудов не возможно подтвердить гистологически);

— 1,3,4 (если третий эпизод развивается позже 1 нед), но в течение 1-го месяца после вторичного поражения, несмотря на антикоагулянтную терапию)

Механизмы патогенетической активности АФА

Гуморальные Клеточные
Резистентность к активированному протеину С Угнетение активности протеина С и S Нарушение баланса простациклина/тромбоксана А2 Угнетение активности антитромбина III Увеличение синтеза ингибитора активатора плазминогена PAI-1 Угнетение фибринолиза Увеличение синтеза эндотелина-1 Активация системы комплемента

Активация окисления липопротеинов низкой плотности

Эндотелий сосудов:- апоптоз эндотелиоцитов

— экспрессия клеточных молекул адгезии

— продукция провоспалительных цитокинов (TNF- a, Il-1b, Il-6), моноцитарного хемоаттрактата (MCP-1)

— экспрессия тканевого фактора (TF)

— деградация тромбомодулина

— высвобождение частиц эндотелиоцитов

— экспрессия синтетазы NO (iNOS)

Тромбоциты: активация Моноциты: индукция TF

Рис. 1. Гипотеза «тромботического шторма» (Kitchens и соавт., 1998).

Рис. 2. Схема патогенеза КАФС (модифицированная и дополненная схема по RA Asherson [29]).

Рис. 3. Алгоритм лечения КАФС, предложенный на 10-м Международном конгрессе по АФС в Таормина (Сицилия, сентябрь 2002 г.) [4].

АФС является системным процессом, поражающим все органы и ткани организма. Во время беременности в качестве важнейшего органа выступает плацента. Нарушения функции плаценты вследствие эндотелиальной дисфункции, ишемии, микротромбозов являются причиной развития акушерских осложнений: гестозов, HELLP-синдрома, отслойки плаценты. АФА выявляются у большинства пациенток с HELLP-синдромом и ассоциируется с более ранним сроком развития акушерских осложнений [26]. Развитие акушерских осложнений у пациенток с АФС всегда подозрительно в отношении КАФС. Так как осложнения беременности до сих пор не рассматривались в качестве критериев КАФС, последний может быть гораздо более частым явлением, чем предполагалось ранее, и в большинстве случаев не диагностируется вовремя. Мы считаем, что акушерские осложнения наряду с тромбозами различных органов являются критериями синдрома ПОН и КАФС. В связи с тем что КАФС является системной патологией, наблюдается поражение не только материнского организма и плаценты; КАФС может иметь место и у плода. Недавно была показана роль ССВО у плода и плодовой тромбофилии как факторов, способствующих развитию материнских и плодовых осложнений при беременности. Так, при хронической инфекции и ССВО у матери развивается ССВО у плода [27]. Согласно нашим исследованиям, в патогенезе осложненного течения беременности и репродуктивных потерь патогенетическая роль принадлежит не только тромбофилии матери, но и плодовой тромбофилии [28]. Возможно, развитие КАФС у плода является одним из важнейших факторов, обусловливающих развитие осложнений беременности и осложнений со стороны плода (внутриутробная задержка развития плода, синдром потери плода, преждевременные роды). Суммируя современные знания о патогенезе КАФС, можно сделать вывод, что при наличии АФС и генетических форм тромбофилии нередко под влиянием различных провоцирующих факторов (беременность, инфекция, отмена оральных антикоагулянтов, прием оральных контрацептивов) создаются условия для декомпенсации системы гемостаза. При этом происходит формирование системного воспалительного ответа и протромботического фенотипа с развитием системной эндотелиальной дисфункции и ДВС-синдрома. Эти процессы являются патогенетической основой для развития полиорганной недостаточности (рис. 2).

Принципы терапии КАФС. Ранняя диагностика и начало адекватной терапии являются критическими для исхода КАФС. При подозрении на КАФС незамедлительно должна быть начата агрессивная терапия. Следует отметить, что серологическое выявление маркеров АФС или обнаружение ВА требует времени, что часто невозможно, а порой на фоне прогрессирующих тромбозов или вследствие длительной иммуносупрессивной терапии результаты лабораторных исследований могут быть отрицательными. Таким образом, установление диагноза КАФС в соответствии с имеющимися на сегодня международными критериями в клинике часто является очень сложной задачей.

Учитывая, что КАФС является тромбофилическим расстройством с характерной распространенной микроваскулопатией, патогенетически обоснованной представляется терапия с использованием антикоагулянтов. Кроме того, терапия должна быть направлена на предотвращение образования и циркуляции медиаторов системного воспалительного ответа и тканевых повреждений (АФА, цитокины, продукты активации комплемента, антиэндотелиальные антитела). Анализ комбинированной терапии показал, что лучшие результаты были получены (68% выживаемости) при комбинации антикоагулянтов, кортикостероидов, заместительной терапии свежезамороженной плазмой и внутривенного иммуноглобулина. В связи с этим на 10-м Международном конгрессе по АФС в г. Таормина был выработан алгоритм ведения больных с КАФС (рис. 3). Эффектными препаратами для лечения КАФС будут такие лекарственные средства, которые способны одновременно блокировать оба патогенетических механизма этого заболевания — прокоагулянтный и провоспалительный. Гепарин в 1000 раз увеличивает активность антитромбина АТ III, что приводит к эффективному ингибированию тромбина, фактора Xа и IXа. В достаточно высоких концентрациях гепарин способен оказывать дополнительное ингибирующее влияние на тромбин через гепарин-кофактор II. Некоторые ограничения антикоагулянтного эффекта гепарина связаны с невозможностью в комплексе с АТ III ингибировать тромбин и фактор Xа при фиксации последних на поверхности фибрина и фосфолипидов. Эффективность применения гепарина у пациентов с КАФС обусловлена не только его воздействием на систему гемостаза, но и, возможно, способностью адсорбировать АФА, предотвращать их связывание с клетками-мишенями и ингибировать активность комплемента. Более предпочтительным представляется использование низкомалекулярного гепарина (НМГ), так как он: а) обеспечивает хороший антикоагулянтный эффект; б) в меньшей степени нуждается в кофакторе (АТ III), когда в условиях КАФС угнетаются естественные антикоагулянтные пути; в) меньше опасность развития гепарининдуцированной тромбоцитопении, так как НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами и фактором 4 тромбоцитов. Кроме того, НМГ обладает еще целым рядом преимуществ перед нефракционированным гепарином: — хорошая биодоступность и быстрое всасывание при подкожном введении; — более предсказуемое антикоагулянтное действие; — отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле в период лечения; — длительность действия и возможность подкожного введения 1-2 раза в сутки. Противотромботическую активность НМГ длительно связывали исключительно с преобладанием анти-Xa-активностью над антитромбиновой активностью. Позднее выяснилось, что только 30% противотромботической активности НМГ осуществляется через АТ III и на 70% через эффекты, связанные с эндотелием, в частности с высвобождением естественного ингибитора внешнего пути свертывания TFPI. Активация тканевого фактора является ключевым этапом развития коагуляции и воспаления и является важной частью патогенеза гнойно-септических заболеваний, КАФС, ДВС-синдрома, что объясняет эффективность применения НМГ при этих состояниях. Спектр заболеваний и патологических состояний, при которых НМГ эффективны, чрезвычайно широк. На сегодняшний день НМГ является препаратом выбора у беременных с тромбофилией и позволяет предупредить развитие как венозных тромбозов и тромбоэмболий, так и целого ряда акушерских осложнений: невынашивания беременности, гестозов, преждевременной отслойки нормальнорасположенной плаценты, внутриутробной задержки развития плода, антенатальной гибели плода, фетоплацентарной недостаточности. Недавно были опубликованы результаты исследования LIVE-ENOX [21]. Применение эноксапарина у 180 беременных женщин с тромбофилией и синдромом потери плода в анамнезе было эффективным (рождение живых детей) в 84 % случаев. Не было отмечено ни одного случая тромбоза, ни одного клинически значимого кровотечения или эпизода тромбоцитопении. По нашим данным, лучшие исходы имеют место у пациенток, которые получали терапию с ранних сроков беременности и в фертильном цикле. НМГ является препаратом выбора для профилактики и лечения тромботических осложнений у онкологических больных. Интересно, что этот эффект НМГ связан не только с его влиянием на процессы коагуляции. НМГ обладает способностью связываться с Р- и L-селектинами, препятствуя процессам метастазирования. По данным in vitro, НМГ препятствует адгезии опухолевых клеток к активированному под действием Il-1b   монослою эндотелиальных клеток, экспрессии TF на эндотелии под действием провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1b.     В последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния НМГ на процессы воспаления и возможность его применения для лечения различных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, бронхиальную астму, аутоиммунные и сердечно-сосудистые заболевания. Так, показана способность НМГ ингибировать адгезию лейкоцитов и экспрессию TNF-a . Эффективность глюкокортикоидов при КАФС обусловлена их способностью ингибировать развитие системного ответа на воспаление вследствие блокирования экспрессии NF-kB -фактора транскрипции большинства медиаторов воспаления. Следует отметить, что сами по себе глюкокортикоиды не влияют на риск развития повторных тромбозов. Применение внутривенного иммуноглобулина может быть эффективным в связи с его способностью блокировать связывание антител с рецепторами макрофагов, увеличивать Т-клеточный супрессорный ответ и, возможно, уменьшать синтез и активировать метаболизм циркулирующих IgG, регулировать продукцию цитокинов и активацию системы комплемента. Иммуноглобулин применяется также для лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры и особенно эффективен у пациентов с тромбоцитопенией. С осторожностью и по возможности в минимальных дозах следует применять иммуноглобулин у пациентов при поражении почек, так как препарат может спровоцировать развитие почечной недостаточности. Особенно это касается лиц старше 65 лет, принимающих препараты с возможным нефротоксическим действием и при сепсисе. В последнее время все больше данных за успешное применение плазмафереза при КАФС, являющегося на сегодняшний день одним из основных методов терапии данного состояния. Эффективность плазмафереза связана с удалением при данной процедуре АФА, провоспалительных цитокинов TNF- a, Il-1, Il-6, компонентов комплемента и других медиаторов воспаления, что препятствует прогрессированию воспалительного ответа, процессов коагуляции и повреждения тканей. Повторные плазмаферезы оправданы при наиболее рефрактерных случаях КАФС, когда остальная общепринятая терапия не приносит положительного результата. Заместительная терапия свежезамороженной плазмой необходима, в особенности при явных признаках ДВС-синдрома и микроангиопатической гемолитической анемии (появление большого числа шистоцитов — фрагментов эритроцитов — в периферической крови). Показано, что плазмаферез является наиболее эффективным методом терапии микроангиопатической гемолитической анемии, ассоциированной с АФС. При этом одна из основных целей заместительной терапии — восполнение уровня естественных антикоагулянтов и в первую очередь АТ III и протеина С. Весьма эффективно применение концентратов антитромбина III и протеина С. Так, рекомбинантный АРС обладает мощным антитромботическим (снижает уровень D-димера), противовоспалительным (снижает концентрацию Il-6) и фибринолитическим эффектом. Его эффективность доказана у пациентов с тяжелым сепсисом [30]. В связи с ключевой ролью системного воспалительного ответа в патогенезе КАФС применение этого препарата обосновано и у пациентов с КАФС. Пути профилактики КАФС. Пациенты с АФС составляют группу очень высокого риска развития тромбоэмболических осложнений в периоперационном периоде. Даже минимальные инвазивные вмешательства (биопсия, кюретаж, экстракция зуба) могут спровоцировать развитие КАФС. У 40% пациентов КАФС был спровоцирован хирургическим вмешательством [31]. Основными причинами развития тромботических осложнений в связи с хирургическими вмешательствами является повреждение сосудистой стенки, стаз крови и отмена непрямых антикоагулянтов. С целью профилактики КАФС в периоперационном периоде рекомендуется: — свести к минимуму период, в течение которого приостанавливается антикоагулянтная терапия; — при отсутствии хирургических противопоказаний как можно раньше возобновить антикоагулянтную терапию в послеоперационном периоде, учитывая, что у пациентов с АФС возможно развитие тромбозов несмотря на применение стандартных адекватных схем антикоагулянтной терапии; — применять антикоагулянты в дозах выше стандартных, так как у пациентов с АФС последние могут быть недостаточно эффективными; — обеспечить эластическую компрессию для предупреждения явлений стаза в дистальных участках сосудистого русла. В период отмены непрямых антикоагулянтов необходимо парентеральное введение антикоагулянтов, предпочтительно НМГ, в адекватных дозах. Кроме того, необходимо внимательно относиться к лечению любого инфекционного заболевания, применяя адекватную антибиотикотерапию. Следует также помнить, что при АФС категорически противопоказано применение оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии.

Безусловно, сохранение беременности при наличии в анамнезе КАФС с развитием ПОН представляет большой риск. Однако на основании нашего опыта мы можем утверждать, что патогенетическая терапия с применением НМГ позволяет избежать осложнений беременности у пациентов с крайне тяжело протекающим АФС. На сегодняшний день важной остается проблема диагностики КАФС, которая немыслима без определения АФА. Поэтому определение АФА должно быть обязательным у всех беременных с гестозами, привычным невынашиванием, начальными проявлениями гнойно-септических заболеваний. У всех беременных с АФС и наследственной тромбофилией наиболее целесообразной является ранняя патогенетическая противотромботическая и противовоспалительная терапия с применением НМГ как во время беременности, так и минимум в течение 6 нед после родов. Указанный подход позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромботических осложнений, обеспечить более адекватное развитие плаценты, провести профилактику развития внутриутробной задержки развития плода, а также предотвратить развитие самого грозного осложнения АФС-катастрофической формы АФС.

А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акиньшина,

Московская медицинская академия  им. И. М. Сеченова

Макацария  Александр Давыдович- доктор медицинских наук профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Москва

Литература: 1. Cervera R, Font J, Gomez-Puerta JA, Espinosa G et al.; Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2005;64:1205-9. 2. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1992;19:508-12. 3. Asherson RA. Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies: the catastrophic antiphospholipid (Asherson’s) syndrome. Immunobiology 2005;210:727-33. 4. Asherson RA, Cervera R, de Groot PG; Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003;12:530-4. 5. Wiedermann FJ, Mayr A, Schobersberger W. Acute respiratory failure associated with catastrophic antiphospholipid syndrome. J Intern Med 2000;247:723-30. 6. Asherson RA. Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies: the catastrophic antiphospholipid (Asherson’s) syndrome. Immunobiology. 2005;210:727-33. 7. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М.: Ньюдиамед. 2003. 8. Насонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтера. 2004. 9. Vora SK, Asherson RA, Erkan D. Catastrophic antiphospholipid syndrome. J Intensive Care Med. 2006; 21:144-59. 10. Asherson RA, Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome—molecular mimicry? J Rheumatol 2000;27:12-4. 11. Gharavi AE, Pierangeli SS, Harris EN.New developments in viral peptides and APL induction. J Autoimmun. 2000;15:227-30. 12. Raschi E, Testoni C, Bosisio D.Role of the MyD88 transduction signaling pathway in endothelial activation by antiphospholipid antibodies. Blood 2003;101:3495-500. 13. ten Cate H. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis. Crit Care Med 2000;28:9-11 14. Asherson RA, Espinosa G, Cervera R et al. Disseminated intravascular coagulation in catastrophic antiphospholipid syndrome: clinical and haematological characteristics of 23 patients. Ann Rheum Dis 2005;64:943-46. 15. Karmochkine M, Mazoyer E, Marcelli A et. al. High prevalence of antiphospholipid antibodies in disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1996;75:971. 16. de Groot PG, Horbach DA, Derksen RH. Protein C and other cofactors involved in the binding of antiphospholipid antibodies: relation to the pathogenesis of thrombosis. Lupus 1996;5:488-93. 17. Lu CS, Horizon AA, Hwang KK. Identification of polyclonal and monoclonal antibodies against tissue plasminogen activator in the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2005;52:4018-27. 18. Kitchens CS. Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis. Am J Med 1998;104:381-5.

19. Yasuda S, Atsumi T, Matsuura E. Significance of valine/leucine247 polymorphism of 2-glycoprotein I in antiphospholipid syndrome: increased reactivity of anti-2-glycoprotein I autoantibodies to the valine2472-glycoprotein I variant.Arthritis Rheum 2005 Jan;52(1):212-8.

20. Katzav A, Evert T, Pick CG. Induction of antiphospholipid syndrome in Factor V Leiden mice. Immunobiology 2005;209:10-11. 21. Brenner B, Hoffman R, Carp H et al.; LIVE-ENOX Investigators. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX study. J Thromb Haemost 2005;3:227-29. 22. Lai S, Walker DH, Elghetany MT. Catastrophic antiphospholipid syndrome: a rare cause of disseminated microvascular thrombotic injury — a case report with pathological and molecular correlative studies. Pathol Int 2005;55:144-49. 23. Makatsariya A., Asherson R.A., Bitsadze V., Baimuradova S., Akinshina S. Catastrophic antiphospholipid (asherson’s) syndrome and genetic thrombophilic disorders in obstetrics. Autoimmun. Rev. 2006. Article in press. 24. Lu CS, Horizon AA, Hwang KK. Identification of polyclonal and monoclonal antibodies against tissue plasminogen activator in the antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 2005;52:4018-27. 25. Carmona F, Lazaro I, Reverter JC. Impaired factor XIIa-dependent activation of fibrinolysis in treated antiphospholipid syndrome gestations developing late-pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol 2006;194:457-65. 26. Le Thi Thuong D, Tieulie N. The HELLP syndrome in the antiphospholipid syndrome: retrospective study of 16 cases in 15 women. Ann Rheum Dis 2005;64:273-8. 27. Bashiri A, Burstein E, Mazor M. Cerebral palsy and fetal inflammatory response syndrome: a review. J Perinat Med 2006;34(1):5-12. 28. Makatsariya A., Bitsadze V., Baimuradova S., Khizroeva D. K., Akinshina S. Fetal thrombophilia and obstetrics complications. Pathophysiology of haemostasis and thrombosis. Proceeding and abstracts from the 19th International Congress on Thrombosis. Tel-Aviv, Israel, May 140-18, 2006:A10. 29. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome (Asherson’s syndrome). Monograph collected papers. 1992-2005. 30. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF; Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001. 344(10):699-709.

31. Erkan D, Leibowitz E, Berman J, Lockshin MD.Perioperative medical management of antiphospholipid syndrome: hospital for special surgery experience, review of literature, and recommendations. J Rheumatol 2002; 29(4):843-9.

pmarchive.ru

КАФС: что это за болезнь?

КАФС расшифровывается как катастрофический антифосфолипидный синдром. Данное заболевание встречается крайне редко, однако относится к группе жизнеугрожающих патологий. Его суть заключается в том, что на фоне системного воспалительного процесса, вызванного аутоиммунными реакциями, в кровеносных сосудах образуется очень большое количество тромбов. Прогноз при этой болезни всегда серьезный. Зачастую даже при оказании своевременной медицинской помощи она становится причиной полиорганной недостаточности, церебральной комы и многих других осложнений.

Катастрофический антифосфолипидный синдром также называется синдромом Ашерсона. Это название он получил в честь ученого, впервые описавшего характерные для данного заболевания изменения в кровеносных сосудах в тысяча девятьсот девяносто втором году. Как мы уже сказали, частота встречаемости такой болезни среди населения не высока. За всю историю изучения этой патологии было достоверно выявлено не более трехсот случаев. Чаще всего данное патологическое состояние встречается у молодых людей. При этом замечено, что женщины более подвержены развитию катастрофического антифосфолипидного синдрома, нежели мужчины. Согласно статистике, уровень летальности при таком нарушении составляет около пятидесяти процентов.

В связи с низкой распространенностью катастрофического антифосфолипидного синдрома среди населения в механизме его развития остается еще очень много невыясненных моментов. Считается, что в основе возникновения такого патологического процесса лежит системное воспаление, имеющее вторичную природу. Другими словами, данное состояние диагностируется у тех людей, у которых имеются какие-либо первичные аутоиммунные патологии. В подавляющем большинстве случаев синдром Ашерсона выступает в качестве осложнения имеющихся СКВ (системная красная волчанка) или АФС (антифосфолипидный синдром). Значительно реже, а именно не более чем в четырех процентах случаев, формирование такой болезни бывает обусловлено другими аутоиммунными нарушениями, например, ревматоидным артритом, системным васкулитом и так далее.

Ученые предполагают, что спровоцировать развитие катастрофического антифосфолипидного синдрома у человека, страдающего от какого-либо аутоиммунного заболевания, могут очень многие факторы. Достаточно часто такое системное воспаление возникает после перенесенной инфекции, имеющей вирусную или бактериальную природу. Несколько реже специфические изменения формировались после тяжелых травмирующих воздействий и операций. Также в качестве провоцирующих факторов принято выделять различные злокачественные новообразования, гематологические нарушения, беременность и многое другое.

Существует примерно сформированное мнение относительно патогенеза катастрофического антифосфолипидного синдрома. Предполагается, что такая болезнь начинает развиваться после того, как к белкам, принимающим участие в свертывании крови, вырабатываются антитела, что предположительно обусловлено воздействием на организм инфекции, стресса или другого провоцирующего фактора. На фоне происходящих изменений повышается тромбообразование, а в сосудистых стенках развивается воспалительный процесс. По мере того, как запускаются иммунологические реакции, тромбогенез становится все более активным.

Как мы уже сказали, в сосудах образуется очень большое количество тромбов. При этом на их формирование уходит совсем небольшое количество времени, максимум до нескольких дней. Данная болезнь сопровождается перекрытием просветов сосудов тромботическими массами, что ведет к нарушению кровоснабжения многих внутренних органов и, как следствие, угнетению их функциональной активности.

Симптомы при катастрофическом антифосфолипидном синдроме

Симптомы при катастрофическом антифосфолипидном синдроме

Симптомы при таком патологическом процессе будут напрямую зависеть от того, кровоснабжение какого органа было нарушено. Примерно у шестидесяти процентов людей первично поражаются почки. Возникают жалобы на болевой синдром в области поясницы, снижение суточного объема выделяемой мочи. Практически столько же пациентов сталкиваются с ишемическими изменениями в коже, что проявляется образованием некротических очагов, чаще всего на конечностях.

Достаточно часто присутствуют симптомы, указывающие на поражение центральной нервной или дыхательной систем. Нарушение поступления крови в ЦНС зачастую становится причиной инсульта, что сопровождается характерными клиническими проявлениями. Со стороны дыхательной системы могут присутствовать жалобы на одышку, вплоть до удушья, сильный кашель, кровохарканье, а также выраженный болевой синдром, локализующийся в грудной клетке.

В пятидесяти процентах случаев специфические изменения затрагивают и сердце. С клинической точки зрения это характеризуется приступами стенокардии, расстройствами со стороны сердечного ритма, а иногда и признаками, указывающими на инфаркт.

Кроме этого, при данном заболевании могут затрагиваться желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа и многие другие органы. Крайне тяжело протекает такое состояние при закупорке мезентериальных сосудов. Стоит заметить, что катастрофический антифосфолипидный синдром редко сопровождается симптомами только со стороны какого-либо одного органа. Чаще всего это поражение имеет полиорганный характер.

Диагностика и лечение системного воспаления

Диагностика и лечение системного воспаления

Диагностика при таком воспалении складывается из общего анализа и иммунологического исследования крови. Кроме этого, в обязательном порядке проводятся коагулограмма и биохимический анализ крови. В качестве вспомогательных методов используются допплерография сосудов, ультразвуковое исследование, ЭКГ и так далее.

Лечение этой болезни начинается с назначения антикоагулянтов, а при их неэффективности — фибринолитиков. Для купирования воспалительного процесса показаны системные глюкокортикостероиды. Также нередко используется плазмаферез.

Профилактика развития болезни

Все принципы профилактики сводятся к систематическому наблюдению у врача при имеющихся аутоиммунных заболеваниях.

Пройдите тестТест: ты и твое здоровьеТест: ты и твое здоровье Пройди тест и узнай, насколько ценно для тебя твое здоровье.

Использованы фотоматериалы Shutterstock

medaboutme.ru

Антифосфолипидный синдром: чем опасен?

Всего лишь сорок лет назад врачи даже не подозревали о существовании антифосфолипидного синдрома. Открытие принадлежит врачу Грэму Хьюзу, который практиковал в Лондоне. Он подробно описал его симптомы и причины возникновения, поэтому иногда АФС еще называют синдромом Хьюза.

При развитии антифосфолипидного синдрома в крови появляются антифосфолипидные антитела (АФЛА), способствующие усиленному образованию тромбов в просветах сосудов. Они могут стать причиной осложнения беременности и даже вызвать ее прерывание. Чаще всего АФС диагностируют у женщин в возрасте 20-40 лет.

Содержание:

Патогенез развития антифосфолипидного синдрома

В крови человека на фоне антифосфолипидного синдрома начинают циркулировать антитела, которые разрушают фосфолипиды, находящиеся в мембранах клеток тканей организма. Фосфолипиды присутствуют в тромбоцитах, в нервных клетках, в клетках эндотелия.

Фосфолипиды могут быть нейтральными и отрицательно заряженными. В последнем случае их называют анионными. Именно эти два вида фосфолипидов встречаются в крови чаще остальных.

Так как фосфолипиды могут быть разными, то и антитела к ним вырабатываются разные. Они способны вступать в реакцию как с нейтральными, так и с анионными фосфолипидами.

Определяют антифосфолипидный синдром по иммуноглобулинам, которые появляются в крови при развитии заболевания.

Среди них различают:

  • Волчаночные иммуноглобулины lgG, lgM. Впервые эти антитела были выявлены у пациентов с системой красной волчанкой. При этом удалось обнаружить у них повышенную склонность к тромбозам.

  • Антитела к кардиолипиновому антигену. Этот компонент теста позволяет обнаружить у человека сифилис. При этом в его крови будут циркулировать антитела класса A, G, M.

  • Антитела, которые представлены сочетанием кардиолипина, фосфатадилхолина и холестерина. Они способны давать положительный результат при проведении реакции Вассермана (диагностика сифилиса), но этот результат бывает ложным.

  • Суммарные иммуноглобулины классов A, G, M (бета-2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антитела к фосфолипидам). Так как бета-2-гликопротеин-1 являются фосфолипидами-антикоагулянтами, то появление к крови антител, направленных на их уничтожение, приводит к усиленному формированию тромбов.

Обнаружение антител к фосфолипидам позволяет диагностировать антифосфолипидный синдром, выявление которого сопряжено с рядом трудностей.

Особенности диагностики АФС

Антифосфолипидный синдром дает ряд патологических симптомов, которые наталкивают на мысль о данном нарушении. Однако, чтобы выставить верный диагноз, потребуется провести лабораторные исследования. Причем их будет немалое количество. Сюда входит сдача крови на общий и биохимический анализ, а также проведение серологических тестов, дающих возможность обнаружить антитела к фосфолипидам.

Применение одного метода исследования недостаточно. Часто пациентам назначают анализ на реакцию Вассермана, который способен давать положительный результат не только при антифосфолипидном синдроме, но и при иных заболеваниях. Это приводит к постановке неверного диагноза.

Чтобы минимизировать вероятность врачебно-диагностической ошибки, следует назначать пациенту с симптомами АФС комплексное обследование, которое должно включать в себя:

  • Обнаружение волчаночных антител – это анализ, который при подозрении на АФС выполняют в первую очередь.

  • Обнаружение антител к кардиолипиновому антигену (реакция Вассермана). При АФС анализ будет положительным.

  • Тест на бета-2-гликопротеин-1-кофакторозависимые антитела к фосфолипидам. Показатели этих антител будут превышать допустимые границы нормы.

Если антитела в крови появились ранее, чем за 12 недель до манифестации первых симптомов АФС, то их нельзя считать достоверными. Также на их основании не подтверждают диагноз АФС, если анализы стали положительными лишь спустя 5 дней от дебюта болезни. Итак, чтобы подтвердить диагноз «антифосфолипидный синдром», требуется наличие симптомов нарушения и положительный тест на антитела (положительную реакцию должно дать хотя бы одно исследование).

Дополнительные методы диагностики, которые может назначить врач:

  • Анализ ложноположительной реакции Вассермана.

  • Проведение пробы Кумбаса.

  • Обнаружение в крови ревматоидного фактора и антинуклеарного фактора.

  • Определение криоглобулинов и титра антител к ДНК.

Иногда врачи, при подозрении на АФС, ограничиваются забором крови на обнаружение волчаночного антикоагулянта, но в 50% случаев это приводит к тому, что нарушение остается неустановленным. Поэтому при наличии симптомов патологии, следует проводить максимально полное исследование. Это позволит вовремя обнаружить АФС и начать терапию. Кстати, современные медицинские лаборатории имеют тесты, которые дают возможность провести именно комплексную диагностику, так как они оснащены всеми необходимыми реагентами. Между прочим, в некоторых таких системах в качестве вспомогательных компонентов используется змеиный яд.

Причины развития АФС

Антифосфолипидный синдром чаще всего манифестируется на фоне таких патологий, как:

  • Системная красная волчанка.

  • Системная склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Шегрена.

  • Раковые опухоли в организме.

  • Лимфопролиферативные заболевания.

  • Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, которая может быть спровоцирована системой красной волчанкой, склеродермией или ревматоидным артритом. Наличие пурпуры в разы повышает риск развития антифосфолипидного синдрома.

  • ВИЧ-инфекция, мононуклеоз, гепатит С, эндокардит, малярия. АФС может развиваться при вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях.

  • Заболевания, поражающие ЦНС.

  • Период вынашивания ребенка, роды.

  • К АФС может иметься наследственная предрасположенность. При этом в фенотипе крови человека будут иметься специфичности DR4, DR7, DRw53.

  • Прием некоторых лекарственных препаратов, например, психотропных, противозачаточных и оральных контрацептивов.

Чем дольше в крови присутствуют антифосфолипидные антитела, тем быстрее у человека разовьется АФС. Причем причина их появления не имеет значения.

Виды АФС

Различают следующие виды АФС:

  • Первичный антифосфолипидный синдром, который развивается сам по себе, то есть его началу не предшествует какое-либо заболевание.

  • Вторичный антифосфолипидный синдром, который развивается на фоне аутоиммунной патологии, например, при системной красной волчанке.

  • Катастрофический антифосфолипидный синдром, который диагностируют редко, но при этом данная форма патологии является крайне опасной. Развивается заболевание стремительно и приводит к формированию тромбов по всем сосудам организма. Часто такой синдром становится причиной летального исхода.

  • АФЛА-негативный синдром, который сложно обнаружить. При этой форме болезни в крови отсутствуют волчаночные антитела и антитела к кардиолипину.

Синдром Снеддона – это заболевание, которое развивается на фоне АФС. При этом у человека случаются эпизоды тромбоза сосудов головного мозга. Симптомами нарушения являются синюшные кожные покровы и повышенное артериальное давление. Синдром Снеддона относят к одному из возможных вариантов течения болезни.

Опасность антифосфолипидного синдрома

Антитела к фосфолипидам, которые появляются при АФС, нарушают нормальное функционирование системы гемостаза. Это приводит к тому, что в сосудах начинают формироваться тромбы, у человека развивается тромбоз.

При АФС страдают не только капилляры, но и крупные сосуды. В целом, тромбы могут образовываться в любой вене или артерии, которые несут кровь к разным органам. Поэтому симптомы данного нарушения весьма разнообразны.

Осложнения АФС

Антифосфолипидный синдром провоцирует формирование тромбов в сосудах. Чаще всего от тромбоза страдают вены нижних конечностей. Если тромб отрывается, то с током крови он попадает в сосуды, питающие легочную ткань. Это влечет за собой развитие опасного состояния, которое называется тромбоэмболия легочной артерии. Если тромб перекрывает магистральный сосуд легкого, то происходит его инфаркт, прекращается сердечная деятельности. Часто ТЭЛА заканчивается гибелью больного, причем летальный исход может наступить очень быстро.

Когда тромб перекрывает мелкие сосуды, у человека имеется шанс на восстановление, но при этом он должен быть экстренно доставлен в медицинское учреждение. Даже в этом случае вероятность возникновения тяжелых последствий для здоровья крайне высока.

Тромбы при АФС могут образовываться в почечных артериях. На фоне таких тромбозов развиваются тяжелые почечные патологи, например, синдром Бадда-Киари.

Реже тромбы формируются в капиллярах сетчатки глаза, в подключичных венах, в центральных венах надпочечников, что ведет к развитию недостаточности этих органов. Также на фоне тромбоза возможно развитие синдрома нижней или верхней полой вены.

Тромбоз с закупоркой артерий различной локализации может приводить к инфаркту, гангрене, некрозу головки бедра.

Антифосфолипидный синдром во время беременности

Развитие антифосфолипидного синдрома во время беременности может приводить к таким серьезным последствиям, как:

  • Прерывание беременности.

  • Выкидыш на ранних сроках беременности. Риск самопроизвольного аборта тем выше, чем больше в крови женщины циркулирует антител к кардиолипиновому антигену.

  • Развитие фетоплацентарной недостаточности, которая ведет к гипоксии плода с задержкой его развития. При неоказании медицинской помощи сохраняется высокий риск внутриутробной гибели ребенка.

  • Развитие гестоза с эклампсией и преэклампсией.

  • Развитие хореи.

  • Формирование тромбов.

  • Повышение артериального давления.

  • Развитие HELLP-синдрома с гемолизом, поражением паренхимы печени и с тромбоцитопенией.

  • Преждевременная отслойка плаценты.

  • Ранние роды.

На фоне АФС попытки зачать ребенка методом экстракорпорального оплодотворения могут заканчиваться неудачно.

Как обнаружить АФС во время беременности

Женщины, которые находятся в группе риска по развитию АФС, должны быть у врача на особом контроле.

По показаниям, им могут быть назначены следующие диагностические процедуры:

  • Регулярное выполнение гемостазиограммы.

  • Внеплановое УЗИ плода с допплерографией маточно-плацентарного кровотока.

  • УЗИ сосудов ног, головы, шеи, почек, глаз.

  • ЭхоКГ для проверки работы сердечных клапанов.

Это позволит своевременно обнаружить развитие серьезных осложнений беременности, таких как: ДВС-синдром, пурпура, ГУС.

Кроме врача-гинеколога беременной женщине с диагностированным антифосфолипидным синдромом может потребоваться консультация иных узких специалистов, например, ревматолога, кардиолога, невролога и пр.

Лечение сводится к приему глюкокортикостероидов и препаратов-антиагрегантов. Дозу должен подбирать врач. Также могут быть назначены гепарины и иммуноглобулины. Эти препараты вводят на фоне контроля картины крови.

Ели женщина уже страдает от АФС, но не планирует беременность, то для контрацепции ей не следует использовать гормональные препараты. В противном случае можно усугубить течение болезни.

Антифосфолипидный синдром сопряжен с риском развития различных заболеваний. Причем пострадать могут любые органы и системы, даже головной мозг. При поражении его сосудов возможно развитие транзиторной ишемической атаки или инфаркта.

Это сопровождается такими симптомами, как:

Также АФС может проявляться следующими неврологическими симптомами:

  • Выраженные головные боли, протекающие по типу мигрени.

  • Неконтролируемая дрожь конечностей.

  • Симптомы, характерные для поперечного миелита. Они возникают по той причине, что при АФС страдает спинной мозг.

Самым грозным осложнением при поражении сердца является инфаркт. Он развивается при условии, что тромбы формируются в коронарных артериях. Если задействованы их мелкие ответвления, то инфаркту будет предшествовать нарушения сокращения сердца. Также АФС может привести к развитию порока сердца, к формированию внутрисердечного тромба. Такие косвенные признаки антифосфолипидного синдрома способны затруднять диагностику причины болезни.

Симптомы АФС в зависимости от того, какой именно орган оказался поражен тромбозом, будут следующими:

  • Повышение артериального давления наблюдается при тромбозе почечных артерий.

  • При закупорке тромбом легочной артерии развивается ТЭЛА, что ведет к резкому ухудшению самочувствия человека. Иногда гибель больного может наступить мгновенно.

  • Кровотечение в желудочно-кишечном тракте.

  • Инфаркт селезенки.

  • Появление подкожных кровоизлияний, некроз кожи, язвы на ногах – все эти симптомы развиваются при поражении дермы.

Клиника АФС разнообразна. Точные симптомы описать невозможно, так как в патологический процесс могут быть вовлечены любые органы и системы.

Лечение АФС

Лечение АФС должно быть комплексным. Основная его направленность – это предотвращение осложнений тромбозов.

Больной обязательно должен соблюдать следующие рекомендации:

  • Отказаться от непосильных физических нагрузок.

  • Нельзя долгое время оставаться без движения.

  • Отказ от травматических видов спорта.

  • Отказ от перелетов.

Медикаментозная терапия сводится к назначению следующих препаратов:

  • Варфарин – препарат из группы непрямых антикоагулянтов.

  • Гепарин, Надропарин кальция, Эноксапарин натрия – препараты, относящиеся к прямым антикоагулянтам.

  • Аспирин, Дипиридамол, Пентоксифиллин – препараты-антиагреганты.

  • Ели больной находится в тяжелом состоянии, то ему вводят высокие дозы глюкокортикостероидов, выполняют переливание плазмы.

Прием антикоагулянтов и антиагрегантов должен быть длительным. Иногда эти препараты назначают пожизненно.

АФС – это не приговор. Если заболевание диагностировано на начальном этапе его развития, то прогноз благоприятный. При этом пациент должен соблюдать все рекомендации врача, принимать препараты, которые он ему назначает. Женщины имеют высокие шансы на зачатие и рождение здорового ребенка.

Осложняет течение болезни системная красная волчанка, тромбоцитопения, стойкое повышение артериального давления, высокий уровень антител к кардиолипиновому антигену с тенденцией к их росту.

В обязательном порядке пациент с диагностированным АФС должен наблюдаться у ревматолога. Ему потребуется регулярно сдавать кровь на анализ, а также проходить иные диагностические и лечебные процедуры.

Антифосфолипидные антитела в крови – норма или патология?

Иногда уровень антифосфолипидных антител может быть повышен у здорового человека. У 12% людей эти антитела присутствуют в крови, но заболевания при этом у них не развивается. Чем старше человек, тем выше могут быть показатели патологических иммуноглобулинов. Также имеется вероятность возникновения ложноположительной реакции Вассермана, к чему пациент должен быть готов. Главное не впадать в панику и пройти комплексную диагностику.

Видео: АФС и другие тромбофилии в акушерстве:

www.ayzdorov.ru


Смотрите также